微生物药品研发动态--新技术、新产品及市场信息

前 言
作者在1996～2004年间先后4次主编再版过《微生物制药专论》研究生教材，为适应新世纪生物技术产品的需要，新近编著了《微生物药品研发动态--新技术、新产品及市场信息》一书。本书注重的是培养具有市场分析、选题立项以及新技术应用能力的综合性技术人才，以使科技成果更好地与市场发展相结合，促进科技成果的转化，其宗旨是“面向21世纪，将生物产品--微生物药品制药专论的研究生教学推上一个新台阶”。本书不仅可作为微生物制药领域研究生的专业书籍，还可作为新药研发人员、医药企业技术负责人员及高层管理人员在选题立项、制订微生物药物研发宏观决策时的参考书。是国内首本该领域的研究生教材，是内容最新、最丰富的专著之一。
全书共分3篇12章，内容包括：总论、新技术及应用、新药开发与市场三大部分。总论部分从总体上概述了微生物药物的类别和近十年来研究开发的热点和趋势，可从宏观上了解微生物制药在医药工业中的地位和前景；新技术及应用部分比较全面和系统地的论述了获得新微生物药物的各种途径，如基因工程技术、途径工程技术、组合生物合成、高通量筛选、基因组学及生物信息学等技术在菌种选育中的应用，在分离纯化部分介绍了双水相萃取、膜分离技术、大孔吸附树脂分离等当前工业化应用领域的热点技术，同时还重点讲述微生物药物制剂等领域国内外新技术、新工艺的发展及应用，较完整和系统地囊括了微生物药物在制备的上游、下游及制剂技术方面的新动向，希冀能起到抛砖引玉的作用，以便读者能对之有全面的了解；新药开发与市场部分则主要介绍各主要类别的微生物药物近年来研发的新品种，包括抗细菌、抗真菌、抗肿瘤抗生素以及微生物产生的其他生理活性物质（如他汀类药物、酶抑制剂、免疫抑制剂、受体拮抗剂等），尤其是目前国外处于临床及临床前研究的微生物药物的特点及开发前景，并重点介绍了这些新药开发的全球市场、国际大制药业和国内市场的信息以及对21世纪畅销药物的预测等，这些资料对科研人员结合市场选题立项无疑有重大参考价值。
在编写中注意了理论与实践紧密结合，一般先阐明科学原理和基础理论，然后再介绍有关新技术、新工艺的发展及应用、相关的作用机制以及各类新药的研发热点和趋势；在选材中注意了国内外内容相结合，当前的基本需要和今后的发展需要相结合，因此内容中既反映了国际较新的发展，也包括了国内制药工业中成功的经验，力求全面、系统、准确地反映国内外先进成果和最新进展，给读者更多的信息。本书内容丰富、编排合理，所述实例来自实践第一线，先进、可靠，有较强的科学性、实用性，具有较高的参考价值。希望能给读者以启迪，给开拓攀登者一级台阶。
本书作者均是从事微生物药物教学科研、开发工作多年，经验丰富的专家。在编写过程中，得到了化学工业出版社在出版过程中给予的技术指导，中国药科大学各级领导，特别是生命科学与技术学院的关心支持，无锡山禾药业股份有限公司鼎力相助，在此一并谨致谢意。
本书可供微生物药学从事教学、科研、管理等方面的工作人员参考，特别是新药研发、企业负责人及高层管理者对微生物药物研发宏观决策时的主要参考书，可供有关专业的研究生和本、专科学生作参考书。鉴于本书的新药开发市场信息内容是其他参考书所没有的，该书的问世，将为医药企业技术负责人及高层管理人员选题立项提供指导。
为了使本书适应我国药学科技和微生物药学教育发展的需要，我们参考了大量国内外有关书籍和文献，并结合自己的几十年教学经验和科研实践中积累的丰富心得和体会，进行编撰工作，但限于水平和时间仓促，难免会有误讹和不足之处，祈盼专家、同仁及广大读者不吝批评赐教。

本书共3篇12章，内容包括：微生物药物学概论；微生物药物研究开发近况；筛选新微生物药物的研究进展；基因工程技术在微生物制药中的应用；微生物药物发酵技术新进展；微生物制药分离纯化新技术进展；微生物药物制剂研究进展；抗细菌微生物药物研究近况；抗真菌微生物药物研究进展；抗癌微生物药物研究进展；微生物产生的其他生理活性物质概述以及国内微生物药物使用状况及市场分析等。
本书作为首本微生物制药领域的研究生系列教材，比较全面和系统地论述了微生物药品研发动态。是目前国内该领域中内容最新、最丰富的专业书之一。可供有关专业的研究生和大、中专学生参考。鉴于本书的新药开发市场信息内容是其他参考书中所没有的，该书的问世，将为医药企业技术负责人、高层管理人员特别是新药研发人员在对微生物药物研发，宏观决策以及选题立项时提供指导。

目 录
第一篇 总 论
第一章 微生物药物学概论
 第一节 微生物药物的概念和形成
 一、微生物药物的定义
 二、微生物药物的形成
 第二节 微生物药物的种类
 一、抗生素类药物
 二、维生素类药物
 三、氨基酸类药物
 四、核苷酸类药物
 五、酶与辅酶类药物
 六、酶抑制剂
 七、微生物产生的免疫调节剂
 八、激素类药物
 第三节 国内外微生物药物新药研究进展
 一、β-内酰胺类抗生素--头孢菌素类和碳青霉烯类
 二、新大环内酯类抗生素
 三、链阳性菌素
 四、特异性免疫抑制剂
 五、日本微生物药物开发动态
 第四节 生物技术的应用
 一、运用现代生物技术提高微生物(产生菌)药物的生产能力
 二、采用现代生物技术设计新抗生素
 三、新技术和新方法在微生物药物研究中的应用
 四、生物技术产品
 参考文献
第二章 微生物药物研究开发近况
 第一节 新药研究开发动向
 一、21世纪畅销药物预测
 二、近年来我国新药研发资助状况
 三、21世纪新药研究与开发的展望
 第二节 微生物药物的研究开发
 一、微生物药物的发展
 二、微生物药物研发趋势
 第三节 寻找新的微生物药物的方法
 一、扩大微生物来源
 二、微生物遗传性状改变
 三、已知微生物药物的结构改造
 四、新技术与新方法的应用
 参考文献
第二篇 新技术及应用
第三章 筛选新微生物药物的研究进展
 第一节 生态学途径筛选微生物药物
 一、抗生素产生菌与活性物质的双重筛选
 二、微生物药物筛选的特点
 第二节 遗传学途径筛选微生物药物
 一、诱发突变
 二、突变生物合成
 三、遗传重组（又称基因重组）
 四、原生质体融合
 五、基因克隆
 六、沉默基因的激活--产生新抗生素另一种方法
 第三节 微生物药物筛选的发展趋势
 一、 抗细菌微生物药物筛选
 二、 抗病毒抗生素药物筛选
 三、抗肿瘤抗生素药物筛选
 四、微生物来源的免疫调节剂的筛选
 五、微生物来源的生理活性物质的筛选
 六、我国目前可以开展研究的微生物代谢工程药物
 参考文献
第四章 基因工程技术在微生物制药中的应用
 第一节 抗生素抗性基因的克隆
 一、抗生素的抗性基因
 二、对抗生素作用部位(靶点)进行修饰的酶
 三、抗生素的抗性机制
 四、抗性基因的表达
 第二节 抗生素生物合成调节基因的克隆
 一、大环内酯类抗生素生物合成参与基因及其合成途径
 二、基因工程改造及创造新的大环内酯类抗生素
 三、小结
 第三节 抗生素结构基因的克隆
 一、抗生素结构基因克隆方法
 二、大环内酯类抗生素结构基因克隆实例
 第四节 基因重组产生杂合抗生素
 一、基因重组产生美达紫红素A和双氢硫紫红素
 二、基因重组产生一种新的大环内酯类抗生素
 三、基因克隆产生的杂合蒽环类抗生素
 四、小结
 第五节 应用基因工程改进抗生素产量
 一、扩增抗生素的抗性基因，提高产生菌自身的耐受性
 二、过度表达调控网络中的正调节组分
 三、抗生素的全部结构基因克隆--改变表达体系
 四、克隆相应的生物合成基因加速限速反应
 参考文献
第五章 微生物药物发酵技术新进展
 第一节 代谢调控技术在微生物制药中的应用
 一、初级代谢产物生物合成的调节
 二、抗生素产生菌的代谢调节
 第二节 前体在生物合成中的应用
 一、次级代谢物生物合成的前体
 二、抗生素的生物合成
 第三节 途径工程在微生物制药中的应用
 一、途径工程
 二、氨基酸途径工程
 三、维生素及辅酶Q途径工程
 四、聚酮类抗生素的途径工程
 五、β-内酰胺类抗生素的途径工程
 六、氨基糖苷类抗生素的生物合成途径
 七、林可酰胺类抗生素的生物合成途径
 参考文献
第六章 微生物制药分离纯化新技术进展
 第一节 双水相萃取技术
 一、双水相萃取概述
 二、双水相萃取技术的应用
 三、双水相体系萃取技术展望
 第二节 大孔网状吸附剂在微生物制药分离纯化上的应用
 一、大孔网状吸附剂的类型、结构及吸附机制
 二、大孔网状吸附剂在微生物药物分离和纯化上的应用
 三、分离纯化的方式方法
 四、小结
 第三节 膜分离技术
 一、分类和定义
 二、膜分离技术的应用
 三、膜分离技术在抗生素、氨基酸和酶类分离纯化中的应用
 四、分离纯化的方式方法
 五、面临问题、解决方法和发展方向
 六、小结
 第四节 基因工程药物的分离与纯化方法
 一、2000年以前的基因工程药物
 二、基因工程药物分离与纯化的一般流程
 三、浓缩与初步纯化
 四、高度纯化
 五、目标蛋白质的表征和分析方法
 参考文献
第七章 微生物药物制剂研究进展
 第一节 微生物药物制剂研究概述
 一、生物药剂学的发展阐明了药物剂型因素、生物因素与药效之间的关系
 二、从常规制剂发展到缓释、控释制剂，靶向制剂
 第二节 抗生素的缓释及控释给药系统
 一、缓释、控释制剂概述
 二、氨基糖苷类抗生素的口服缓释制剂
 三、大环内酯类抗生素的口服缓释及控释制剂
 四、四环素类抗生素的缓释制剂
 五、多烯类抗生素的缓释及控释制剂
 第三节 抗生素的靶向给药系统
 一、新型药物载体--脂质体
 二、氨基糖苷类抗生素靶向释药新制剂
 三、多烯类抗生素靶向释药新制剂
 四、抗肿瘤抗生素靶向释药新制剂
 第四节 抗生素的微球给药系统
 一、微球制剂概述
 二、可生物降解类栓塞性微球
 第五节 抗生素的磁性微球制剂
 一、磁性微球制剂概述
 二、组成材料
 三、抗生素的磁性微球制剂
 参考文献
第三篇 新药开发与市场
第八章 抗细菌微生物药物研究近况
 第一节 β-内酰胺类抗生素的研究进展
 一、头孢菌素类抗生素
 二、碳青霉烯类抗生素
 三、青霉烯类抗生素
 第二节 β-内酰胺酶抑制剂的研究进展
 一、 金属β-内酰胺酶的种类、特性
 二、 金属型β-内酰胺酶的作用机制
 三、按主核结构，从七个方面分述β-内酰胺酶抑制剂
 四、小结
 第三节 大环内酯类抗生素的研究进展
 一、大环内酯类抗生素的抗菌特征
 二、大环内酯类抗生素存在的缺点和需要改进的问题
 三、新上市的大环内酯抗生素品种
 四、新大环内酯的研发
 第四节 氨基糖苷类抗生素的研究进展
 一、异帕米星
 二、奈替米星
 三、地贝卡星
 四、依替米星
 第五节 其他类抗生素的研究进展
 一、新型四环素类抗生素的研究进展
 二、链阳性菌素类抗生素的研究进展
 三、新型肽类抗生素的研究进展
 参考文献
第九章 抗真菌微生物药物研究进展
 第一节 作用于真菌细胞膜的药物
 一、以细胞膜中甾醇为作用靶位
 二、以细胞膜中鞘磷脂为作用靶位
 第二节 以真菌细胞表面结构为作用靶位
 一、作用于真菌细胞壁的药物
 二、作用于甘露聚糖的抗生素
 第三节 作用于蛋白质和核酸的药物
 一、作用于蛋白质的药物
 二、作用于核酸的药物
 参考文献
第十章 抗癌微生物药物研究进展
 第一节 抗癌微生物药物的来源、结构及抗癌活性
 一、多肽和蛋白质类抗生素
 二、蒽环类抗生素
 三、醌类抗生素
 四、苯并二吡咯类
 五、色霉素类抗生素
 六、安曲霉素类抗生素
 七、苯并蒽醌类
 八、双烯二炔类
 九、激素类
 十、其他抗癌微生物药物
 第二节 结构改造与构效关系
 一、多肽类抗生素的构效关系
 二、蒽环类的构效关系
 三、醌类的构效关系
 四、环孢素的构效关系
 第三节 作用机制
 一、蒽环类抗生素的作用机制
 二、新安曲霉素的作用机制
 三、环孢素的作用机制
 四、抑制DNA模功能的微生物药物的作用机制
 五、干扰蛋白质生物合成的微生物药物的作用部位
 六、其他抗癌微生物药物的作用机制
 第四节 临床试验及疗效
 一、肽类抗生素
 二、蒽环类抗生素
 三、色霉素类抗生素
 四、安曲霉素类抗生素
 五、激素类
 六、其他微生物代谢物
 第五节 毒副作用
 第六节 苯并二吡咯类抗肿瘤抗生素的研究进展
 一、来源及开发状况
 二、化学结构
 三、抗瘤谱及抗瘤活性
 四、作用机制
 五、毒性
 六、结构改造及临床研究
 七、小结
 第七节 烯二炔类抗肿瘤抗生素及其单克隆抗体导向药物研究进展
 一、烯二炔类抗肿瘤抗生素简介
 二、化学合成与分子设计的烯二炔类抗生素
 三、烯二炔类抗生素单克隆抗体导向药物
 四、前景及展望
 参考文献
第十一章 微生物产生的其他生理活性物质概述
 第一节 新型微生物来源免疫抑制剂及其作用机制 
 一、微生物来源的免疫抑制剂及其作用机制
 二、根据作用机制从微生物产物中筛选新型免疫抑制剂
 三、加强微生物来源的免疫抑制剂作用机制研究的重要意义
 四、小结
 第二节 新型微生物来源胆固醇生物合成酶抑制剂
 一、乙酰辅酶A：胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂
 二、角鲨烯合成酶抑制剂
 三、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂
 四、LDL受体表达促进剂
 五、胰酯酶抑制剂
 六、他汀类药物在其他治疗领域的研究开发
 第三节 微生物来源HIV抑制剂的研究进展
 一、作用于吸附和融合过程的HIV抑制剂
 二、影响HIV核酸复制和整合的抑制剂
 三、影响病毒颗粒装配和成熟的HIV抑制剂
 四、作用于病毒调控因子的抗生素
 五、小结
 参考文献
第十二章 国内微生物药物使用状况及市场分析
 第一节 β-内酰胺类抗生素使用状况及市场分析
 一、青霉素类的市场状况
 二、头孢菌素的市场状况
 三、碳青霉烯类的市场状况
 四、酶抑制剂的市场状况
 五、β-内酰胺类抗生素的SWOT分析
 六、从β-内酰胺类抗生素的SWOT分析结果给出的建议
 第二节 大环内酯类抗生素使用状况及市场分析
 一、大环内酯类抗生素使用概况
 二、主要大环内酯类产品产销概况
 三、大环内酯类抗生素的SWOT分析
 四、从大环内酯类抗生素的SWOT分析结果给出的建议
 第三节 氨基糖苷类抗生素使用状况及市场分析
 一、氨基糖苷类抗生素概述
 二、我国目前氨基糖苷类抗生素产销状况
 三、主要的氨基糖苷类抗生素市场状况
 四、小结
 第四节 他汀类药物应用状况及市场分析
 一、他汀类药物的全球市场
 二、国内他汀类药物市场总体情况
 三、几类重要他汀类药物的国内外市场
 四、他汀类药物的市场展望
 第五节 新制剂、新剂型的市场分析及价值
 一、未来新药研究的重点发展方向--新制剂、新剂型的开发利用
 二、新制剂、新剂型的市场分析
 三、新制剂、新剂型的开发价值
 参考文献