现代毒理学丛书--现代毒理学概论

前言
毒理学在保护人们的健康及其生存环境和国民经济建设中的作用日益显得重要。它不仅通过对外源化学物进行安全卫生评价和/或危险性评价，为预防和控制它们的危害提供科学依据，而且根据化学物结构活(毒)性或结构效应关系，在指导开发低毒、低残留、高效的农药、日用化学品和安全有效的新药等方面也起着重要作用。因此，社会对毒理学有着广泛的需求。在21世纪，毒理学正面临着新的机遇和挑战。
毒理学从生物学、数学、化学、物理学、信息学等许多学科中引进新概念、新理论和新技术，正在迅猛地发展，同时也促进着许多学科的发展。迄今，毒理学与其他学科的结合，已形成20余个毒理学分支。毒理学的过去、今天和未来，我们已在第一章绪论中作了论述。我国毒理学在20世纪50年代开始发展，我国毒理学工作者经过半个多世纪的努力，已建立了一支初具规模的专业队伍和一批高水平的研究机构，担负着发展毒理学的重任。我们在20世纪70年代后期，编著了《工业毒理学》上下册、《工业毒理学实验方法》，大致反映了当时我国毒理学发展水平。后来国内的一些专家教授翻译和主编了不少毒理学教材，在培养毒理学人才方面起着积极作用。中国毒理学会成立是我国毒理学发展的一个里程碑。近年来，国内又出版了《细胞毒理学》、《分子毒理学基础》、《遗传毒理学》等专著，对促进我国毒理学发展起到了重要作用。考虑到我国还缺乏综合性毒理学参考书，如国外的“Patty’s Industrial Hygiene & Toxicology”和“Casarett & Doull’s Toxicology”一类可供深入学习或进修的毒理学大型参考书。因此，在《分子毒理学基础》一书完稿后，在湖北科学技术出版社的积极支持下，我们着手组织编写《现代毒理学概论》，历时2年多。参加本书编写者多数是直接参与我国毒理学发展的专家教授，对负责撰写的章节具有丰富的理论知识和实践经验。在编写过程中也广泛引用了国内外资料，且尽可能反映我国学者的研究成果。在此，我代表本书所有编写者向所引用资料的原作者深表感谢，无论引用的是原创或二次文献，在某种程度上，他们都是本书的作者。幼年时，我曾听过千人饼的故事，迄今记忆犹新。本书真可谓是一本千人书。
本书共二十三章，大致分为五个部分。第一部分属毒理学基础，第二部分为器官毒理学，第三部分为应用毒理学，第四部分包括一些重要的毒理学分支，如遗传毒理学、化学致癌、生态毒理学、比较毒理学、时间毒理学和管理毒理学，第五部分为当今毒理学研究的热点、毒理学信息资源开发利用和论文写作等。其中有些章节在国内毒理学书中是首次系统地加以论述的。但由于毒理学涉及面广，发展迅速，虽然编写者都尽了努力，但无法面面俱到，遗漏在所难免。恳请有志者在阅读本书后，提出宝贵意见，欢迎您参加再版修订工作。
在本书编写过程中得到化学工业出版社和各编者所在单位领导的大力支持。尤其是上海市疾病预防控制中心党政领导的关心和支持，学术秘书王慧安副主任医师在全部书稿的整理中付出了大量的辛勤劳动和科教科俞秀萍同志协助部分章节文字处理，保证了本书的顺利完成。中国毒理学会现任理事长，军事医学科学院放射医学研究所学术顾问叶常青研究员在百忙中为本书写序，这对我们是莫大的支持和鼓舞。在此，我谨向支持本书编写和出版的所有单位领导与个人表示衷心的感谢！

顾祖维
2005年1月8日于上海

全书共二十三章。第一章至第七章介绍了毒理学基础，包括基本概念和原理、毒物的生物转运和生物转化、毒理学研究的实验设计与统计分析、毒物作用机制、生物标志物、危险性评价及卫生标准制订等内容。第八章至第十三章分别介绍了肝脏毒理学、肾脏毒理学、呼吸系统毒理学、免疫毒理学、神经毒理学、生殖发育毒理学。第十四章至第二十一章介绍了毒理学的一些重要分支，如化学致癌、遗传毒理学、比较毒理学等。书的最后介绍了当今毒理学研究的热点。
本书可供毒理学及相关专业师生参考；也可供公共卫生、疾病防控、环保、职业安全与卫生、化学品安全卫生评价及农业、医学、日化等相关科研工作者参考。

目录
第一章绪论1
第一节毒理学研究范畴1
第二节毒理学研究方法5
一、毒理学研究的五个层次5
二、毒理学研究的常用方法和技术7
第三节毒理学的过去、现在和未来9
一、毒理学发展概况9
二、近50年中国毒理学的发展11
三、毒理学的未来12
主要参考文献13
第二章毒理学的基本概念和原理15
第一节基本概念15
一、毒物与毒性15
二、剂量反应关系17
第二节化学结构与效应关系20
一、概述20
二、代表性化合物的化学结构与毒性关系21
第三节毒理学动物实验的基本类型26
一、剂量、时间和机体反应的关系26
二、动物急性、亚急性、亚慢性、慢性实验26
三、表示毒性的常用参数27
四、蓄积毒性和耐受性28
五、联合毒性30
六、毒性分级31
第四节影响毒性的因素31
一、化学物的特性32
二、实验动物34
三、染毒方式37
四、环境因素38
主要参考文献40
第三章毒物的生物转运和生物转化41
第一节生物膜与生物转运41
一、生物膜结构特点41
二、毒物跨膜转运的主要形式41
三、吸收42
四、运载和分布44
第二节生物转化、活化与解毒48
一、外源化学物生物转化的分相48
二、影响生物转化的因素51
第三节毒物代谢动力学52
一、常用毒物代谢动力学参数53
二、动力学模型与分析54
第四章毒理学研究的实验设计与统计分析57
第一节毒理学实验研究设计的原理和方法57
一、实验研究的三大要素57
二、实验设计的统计学原则60
三、毒理学研究常用的几种实验设计方法63
第二节毒理学研究资料的统计分析方法66
一、毒理学研究的数据类型66
二、统计描述67
三、参数估计70
四、假设检验70
五、常用的假设检验方法72
六、LD50的计算78
第三节毒理学研究的统计分析软件及SAS程序设计78
一、常用的统计软件包78
二、应用统计软件进行数据分析的一般步骤80
三、毒理学常用统计分析的SAS程序设计81
第四节实验结果的判断94
一、实验检查94
二、实验结果判断标准94
三、假象的识别与排除95
主要参考文献96
第五章毒物作用机制97
第一节毒作用97
第二节毒作用类型97
一、按毒作用发生的时间分类97
二、按毒作用发生的部位分类98
三、按毒作用损伤的恢复情况分类98
四、按毒作用性质分类98
第三节毒作用机制99
一、化学物代谢活化99
二、改变结构蛋白分子102
三、细胞损伤103
四、细胞修复失控104
主要参考文献109
第六章毒理学与生物标志物110
第一节生物标志物的基本概念110
一、接触的生物标志物110
二、效应的生物标志物111
三、易感性的生物标志物113
第二节毒理学在生物标志物选择中的作用114
一、环境和职业人群的生物监测114
二、生物标志物的选择114
主要参考文献116
第七章危险性评价与卫生标准的制订118
第一节基本概念和术语119
第二节评价的基本原则与方法120
一、危害性鉴定121
二、剂量反应评价125
三、接触评价126
四、危险性特征判定127
第三节卫生标准的制定133
一、历史与发展134
二、制订职业接触限值的原则与方法135
三、我国对工业化学物制订OEL的方法136
四、致癌物OEL的制订141
五、职业卫生标准制订的实例143
六、环境卫生标准的制订146
七、食品卫生标准的制订147
八、制订卫生标准的快速方法147
九、统一制订各环境介质中有害物质卫生标准的方法149
十、毒物联合作用和致癌物卫生标准及生物接触限值的制订150
主要参考文献153
第八章肝脏毒理学154
第一节肝脏的结构和功能与肝毒性的关系154
第二节中毒性肝损害的类型156
一、肝实质细胞损害157
二、非实质细胞毒性161
三、肝细胞的适应性反应163
第三节化学中毒性肝损害的发生机制164
一、实质性肝毒物质的作用机制164
二、宿主特异体质所致的肝损害机制167
三、慢性化学性肝损害的发病机制167
第四节肝毒物毒性的评价168
一、整体动物实验168
二、肝损害的体外实验及评价170
主要参考文献172
第九章肾脏毒理学174
第一节肾的结构和功能174
第二节肾对毒物的易感性175
第三节化学物肾素性效应的检测176
一、肾功能的检测176
二、几个重要却很少作为肾毒性终点的因子177
三、肾毒性检测的方法学177
第四节肾脏病理生理178
一、急性肾功能衰竭178
二、慢性肾功能衰竭179
三、肾病综合征179
四、小管间质性肾病180
五、生物转化和中毒性肾损害180
第五节肾毒性化学物181
一、抗感染类药物181
二、免疫抑制剂183
三、抗肿瘤药物185
四、止痛剂187
五、放射性造影剂188
六、重金属189
七、烃类化合物191
主要参考文献194
第十章呼吸系统毒理学195
第一节呼吸系统的组织结构195
一、气管和支气管结构195
二、肺泡的结构195
第二节毒物在呼吸道内的过程196
一、吸收196
二、代谢197
三、清除198
四、蓄积199
第三节毒物对呼吸系统的作用199
一、对呼吸系统损害的常见毒物200
二、外源化学物对呼吸系统的损害的类型200
第四节呼吸系统毒理的研究方法201
一、动物模型的制备201
二、离体试验方法202
三、毒性评价指标203
主要参考文献204
第十一章免疫毒理学205
第一节免疫毒理学基础205
一、免疫应答的生物学基础205
二、免疫反应和免疫紊乱的类型210
第二节化学物的免疫毒性212
一、危害免疫系统的特殊化学物212
二、多种化学物敏感性 215
第三节免疫毒理学检测216
一、免疫毒性检测的临床试验216
二、动物模型检测免疫毒性的试验218
三、分子生物学方法在免疫毒性检测中的应用221
第四节小结223
主要参考文献224
第十二章神经毒理学与神经行为毒理学225
第一节神经系统对毒物的反应特征225
一、血脑屏障225
二、对毒物反应的特征226
第二节结构毒性和功能影响227
一、结构毒性227
二、功能影响228
第三节神经毒性的机制230
一、髓鞘损害230
二、轴索运输障碍230
三、干扰突触传递231
第四节迟发性神经毒性231
第五节神经毒性的评价231
一、神经行为学方法232
二、神经电生理学方法232
三、神经化学方法233
四、神经病理学方法233
五、体外神经毒理学方法234
第六节神经行为学方法235
一、影响行为测试的因素235
二、神经行为测试组合236
三、联合国卫生组织（WHO）神经行为测试组合241
四、神经行为测试的注意事项244
五、展望245
第七节常见的神经系统毒物247
一、干扰能量代谢的毒物247
二、致神经元损害的毒物247
三、损害髓鞘的毒物247
四、引起轴索病变的毒物248
五、影响突触传递的毒物248
六、作用于离子通道的毒物249
第八节脑毒理学研究进展249
一、脑功能的研究进展249
二、脑毒理学研究进展249
三、研究脑毒理学的新技术251
主要参考文献252
第十三章生殖和发育毒理学254
第一节外源化学物的生殖毒性254
一、雄性生殖毒性254
二、雌性生殖毒性259
三、对下丘脑垂体性腺轴调控的毒性262
第二节生殖毒作用的基本原理264
一、外源化学物在生殖系统中的生物转化264
二、外源化学物的毒作用靶265
三、生殖毒作用的机制267
第三节生殖毒性的检测和评价271
一、生殖毒性的测试方法271
二、生殖毒性的评价指标275
三、生殖毒物的分级评价标准279
第四节外源化学物的发育毒性及其评价279
一、外源化学物的发育毒性281
二、发育毒性形成机制283
三、发育毒性的检测方法和评价287
第五节生殖和发育毒物的危险度评定294
一、危害特征295
二、定量剂量反应关系评定298
三、暴露评定299
四、危险度特征分析299
主要参考文献299
第十四章化学致癌301
第一节化学致癌物的分类302
一、按化学性质分类302
二、按作用机制分类302
三、按作用结果分类303
第二节化学致癌物的代谢活化304
第三节化学致癌机制305
一、化学致癌物与生物大分子的作用305
二、细胞凋亡与化学致癌309
三、化学致癌的非遗传机制311
四、化学致癌的多阶段过程313
第四节化学物致癌性的鉴定315
第五节确认人类致癌物的艰巨性及其可能的途径317
主要参考文献318
第十五章遗传毒理学321
第一节遗传毒性的类型322
一、基因突变的类型322
二、染色体畸变324
三、染色体数目异常324
第二节遗传毒性的形成机制325
一、DNA损伤325
二、DNA修复与突变328
三、整倍体和非整倍体的形成332
四、诱重组效应334
第三节遗传毒性的后果334
一、体细胞突变的后果335
二、生殖细胞突变的后果337
三、遗传毒性后果的形成机制338
第四节遗传毒性的检测方法340
一、基因突变检测方法342
二、染色体畸变测试347
三、DNA损伤的测试348
四、现代分子生物学技术在基因突变检测中的应用350
第五节遗传毒理学的应用350
一、遗传毒物的筛检350
二、环境和人群的监测352
三、遗传危害的评价353
主要参考文献357
第十六章生态毒理学358
第一节概述358
一、生态毒理学定义358
二、学科定位358
第二节环境中的化合物359
一、环境中的无机化合物——氮的剖析359
二、环境中的有机化合物——含氯有机物的迁移、转化360
三、扩散模型369
第三节化合物的生物效应370
一、毒性试验的基本要素370
二、健康毒性和生态毒性373
三、生物浓缩和放大375
四、生态毒理学中的生物标志物376
第四节生态风险评价381
一、法律基础381
二、生态风险评价类型382
三、评价技术的展望384
主要参考文献384
第十七章比较毒理学387
第一节比较毒理学定义及研究范畴387
一、概述387
二、研究内容388
第二节比较毒理学的基础知识389
一、种属间寿命与解剖结构的比较389
二、种属间生理功能的比较391
三、代谢的差异致毒性反应不同395
四、病理反应的差异与毒作用396
五、致癌物致癌性的差异397
第三节主要成就398
一、从比较毒性到比较毒理398
二、从整体水平到分子水平的发展398
三、从传统毒理发展到生态毒理研究399
四、从对当代健康的影响发展到研究对后代的影响399
五、同系物毒性的比较研究400
六、研究方法的多样化400
第四节研究方法400
一、皮肤毒理学方法400
二、细胞毒理学方法400
三、分子毒理学方法401
四、生物工程及膜毒理学方法401
五、发育毒理学方法402
六、神经科学的方法402
七、数学和计算机技术402
第五节展望403
主要参考文献404
第十八章时间毒理学406
第一节时间毒理学基本概念与历史发展406
一、时间毒理学相关基本概念406
二、国内外发展简况407
三、时间毒理学的基本研究内容407
第二节时间毒理学基本研究方法409
一、动物饲养环境409
二、生物采样和测量410
三、实验结果统计与分析411
第三节时间毒理学研究分支简介415
一、药物时间毒理学415
二、农药时间毒理学418
三、化学物时间毒理学420
四、辐射时间毒理学422
五、生物因子及微生物的时间毒理学424
第四节时间毒性机制研究425
一、机体代谢和敏感性节律425
二、生物钟分子调控机制426
第五节研究展望427
主要参考文献428
第十九章卫生毒理学431
第一节卫生毒理学概述431
一、卫生毒理学基本特征431
二、卫生毒理学发展432
第二节重要的卫生毒理学问题434
一、环境内分泌干扰物434
二、二英类化学物435
三、藻类毒素437
四、食品添加剂、食品污染物及丙烯酰胺440
第三节致癌物的分类与管理441
一、IARC致癌物的分类442
二、USEPA对人类致癌物的分类443
三、其他机构对致癌物的分类444
四、致癌物管理444
第四节职业毒理学445
一、决定剂量的因素445
二、职业性因素的毒理学评价450
三、制订可接受的接触水平的动物毒理学试验451
四、工人健康监护452
五、动物实验与流行病学调查之间的关联454
六、接触监测455
七、职业毒理学研究中值得注意的若干问题458
主要参考文献460
第二十章临床毒理学和中毒控制中心462
第一节概述462
第二节中毒病人治疗的临床策略462
一、临床稳定状态的维持463
二、急性中毒诊断463
三、防止毒物的继续吸收467
四、加速毒物排出467
五、解毒剂的应用470
第三节群体急性中毒事故应急救援473
一、要重视现场急救处理473
二、重视现场调查警惕中毒473
三、群体中毒患者的分类管理473
第四节中毒控制中心476
一、中毒控制中心的发展概况476
二、中毒控制中心的咨询服务476
三、中毒控制中心信息服务发展趋势477
主要参考文献478
第二十一章管理毒理学480
第一节管理毒理学的任务和研究范围480
一、任务480
二、研究范围480
三、方法学概述481
第二节化学品的安全与卫生管理原则484
一、管理原则484
二、管理程序和方法484
三、管理的组织结构486
第三节我国化学品的管理规范487
一、药品的卫生管理487
二、化妆品和保健品的卫生管理489
三、食品添加剂的卫生管理491
四、监控化学品的管理492
五、工业用化学品的卫生管理493
第四节优良实验室规范496
一、基本概念496
二、标准操作规程497
三、质量控制和保证497
四、毒理学研究的质量管理498
主要参考文献501
第二十二章当今毒理学研究的热点502
第一节研究热点概述502
第二节人类基因组研究的发展503
一、环境基因组计划503
二、从基因组学到蛋白质组学和细胞组学505
三、生物芯片技术508
第三节环境内分泌干扰物毒理研究的现状及展望510
一、问题产生的背景510
二、对野生生物和人体健康的影响511
三、对问题严重性的认识513
四、建议与展望513
第四节转基因动物和细胞在毒理学中的应用517
一、转基因动物或细胞的构建517
二、转基因动物在毒理学中的应用517
第五节转基因食品的毒理学安全性评价520
一、转基因食品的生物学效应521
二、基因水平转移与GM食品的安全性523
三、转基因食品的致敏性525
四、转基因食品可能含有新毒素或毒素含量增加528
五、GM食品营养评价528
六、“实质等同”原则529
七、转基因食品的人体试验529
第六节毒理学与经济全球化531
第七节分子毒理学新理论新技术简介532
一、分子毒理学的基础理论532
二、分子生物学的进展与分子毒理学的发展533
三、分子毒理学的新技术536
主要参考文献539
第二十三章毒理学信息资源的开发利用和论文写作542
第一节毒理学信息资源的一般情况542
第二节文献检索方法543
一、方法概述543
二、光盘检索544
第三节因特网上毒理学信息资源的开发利用547
一、因特网上毒理学信息资料的形式及其分布547
二、因特网上获得毒理学信息资源的主要途径与方法547
三、国内外毒理学网站介绍549
第四节毒理学论文的撰写550
一、毒理学论文的基本要素550
二、毒理学论文的命题思路551
三、毒理学论文的体裁结构551
四、投稿注意点555
主要参考文献555