药物临床试验方法学（第二版）

自中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH) 组织并成为核心药监管理成员国以来，遵循国际GCP标准和要求运营与管理药物临床研究已成为中国药政监管部门药政监控规范的核心标准。从近几年中国GCP的发展趋势来看，临床试验管理和操作方法已经逐渐融入全球临床试验管理和操作规范理念和实践。若想临床试验管理方法真正成为医药研究系统工程体系，临床试验从业人员，尤其是项目管理者不仅要掌握医学和药学领域的相关知识，还要了解和灵活应用药政规范，伦理学，数据及安全性监控管理，数字化技术，财务、法律和商务项目管理的原理。临床试验项目质量及其运营成败取决于对试验方案设计和理解能力的高低，不良的临床试验设计就如同建筑在沙滩上的房屋，极易被水冲垮，而精良的临床试验设计如果被配置不规范或无知的项目监管和操作方法，不仅使临床试验设计的努力毁于一旦，而且也使试验结果的质量和可信性备受质疑。尽管近年来中国的药物临床试验规程管理和操作正逐步走向规范化，但如何切实按照国际化临床试验标准，以及在实际操作中满足国际GCP要求去运营药物临床试验项目及其管理仍面临着巨大的挑战。这直接关系到临床试验数据及其研究结果能否走出国门，并被国际同行及监管机构所接受。所以，向中国有志于从事或已经从事这方面的人员提供一套全面和系统的临床试验专业操作和管理方法是本书写作的目的之一。
本书在第一版的基础上，保留了原来的临床试验全过程的管理与设计细节，操作规范上的要点和方法，增补了近年来发展并已逐步成熟的临床试验法规标准和要求，以及试验项目管理的思维导图式的细节描述，例如，项目经理应如何理解临床试验方案设计要素，并能有机地在项目管理计划中体现方案核心数据的监控程序及角色职责要求。试验项目管理者必须清晰地意识到试验项目的管理不应仅停留在研究机构选择及项目运营操作绩效跟踪管理的层面上，跨临床运营部门的多功能协同成效对于试验质量和数据结果的可信性至关重要。其中涉及了试验项目启动阶段多功能程序的细致规划和准备，相关配套服务和事务的协调与把控，如电子化系统的合规性应用管理、合同研究组织的管理、中心实验室的监督和协调、医学事务的介入和支持、药物警戒的监控、数据与统计管理环节的把关和衔接、各类科学事务委员会的建立和监督、项目财务预算和里程碑工时的效益监控，以及药政事务的付诸实现等。众所周知，临床试验项目大多涉及申办方和研究者两个角色，其中合同研究组织承担着申办方的全部或部分职责。对申办方而言，医学事务对方案的设计的科学性和试验项目运营中核心数据的设定与监控，项目所涉人员认真阅读方案描述和理解方案要求，项目经理对试验项目全生命周期的GCP规程管理和操作的细节把控能力，非临床运营的功能部门人员(如数统管理、药物警戒、质控和药物供应等) 的介入与协作支持，临床监查员对项目数据质量监查的细致度与责任心，电子/数字化系统合规性建立、维护应用管理等，对于试验项目质量与成败都有贡献和关联性。对于研究者而言，在遵循试验方案设计要求在试验项目执行中的伦理管理行为、招募合格受试者、临床评价与安全性/有效性监控、源数据采集和试验项目执行行为与文件记录的合规性等方面，都担负着不可推卸的责任。作为研究者重要助手之一的临床协调员，对于GCP的理解和掌握，在试验项目操作中的专业知识/能力和行为规范直接影响着试验项目的质量和结果可信性。从某种意义上来说，无论是申办方还是研究者都是临床试验数据管理的践行者，即所有临床试验角色都在围绕着试验项目数据质量和可信性而辛勤付出着。一些角色(如临床监查员、研究者、临床协调员等) 在前台为数据质量与可信性管理负责，另一些角色(如数据管理员、药物警戒员、药物供应管理员等) 在后台对试验数据质量与可信性把关，还有一些角色(如项目经理、医学事务人员、质量控制和质量保证人员) 必须兼顾和协调前台和后台间的管理职责，承担着试验数据质量和可信性管理的领导或监控职责。所有角色的目标或宗旨都是使支持药物有效性和安全性数据及其结果满足药政申报和未来上市的标准和要求。显然，临床试验各个利益相关者之间的行为规范、操作管理重点和运营质量管理策略，由于他们本身所担负的角色职责的不同而存在着明显的差异。为此，本书充实了各利益相关者角色与职责分工的描述，对跨部门间的协作分工和项目经理在其中的重要性亦做了详尽描述。纵观临床试验全生命周期，最重要的事务之一就是试验数据链的记录和数据文件的真实完整性，并能在日后的稽查和复核过程中可以再现原有的试验过程。“没有记录就没有发生”是临床试验管理和操作必须遵循的数据链记录的重要基础，也是药政监管关注的要素之一，应贯穿在试验项目全生命周期实践中。数据质量和可信性的全球ALCOA原则是实现数据链真实完整性的重要工具。本书在这些方面的补充对于试验项目相关利益者提升临床试验运营及其结果信誉管理思维与实践必不可少。在国内，临床试验项目管理在这些方面的规范程度和操作似乎还较为薄弱，国内有些不规范的试验项目运营操作行为和文档管理方式并不符合国际普遍接受的理念与实践。只有真正遵循全球统一的GCP标准和要求，通过试验项目中所建立和维护的程序所获得的试验数据及其结果才可能被各国药政部门所认可。作为临床试验领域的新成员，中国在未来的临床试验项目管理实践中毋庸置疑要学会和适应国际临床试验操作行为和管理规范。
从某种意义上来说，临床试验的项目管理和操作其实是经验的积累和发挥。就像医生给患者诊疗一样，接触的病例越多，所掌握的医学知识和处理手段就越丰富和灵活。本书基于本人从事全球临床试验项目管理和操作的经验，并邀请相关领域的专家加盟，力求阐述和反映临床试验项目的实际技术操作手段、核心程序和管理的思维模式，并从操作工具的角度对理论知识和专业技能做出推导和介绍。从实操角度出发，对涉及临床试验的各个主要环节尽量做出详尽概述，使从事临床试验领域人士在方案设计，试验项目操作及管理规程建立、维护与实践等环节都能有所借鉴。概念的理解、掌握和灵活应用要远比机械地模仿和盲目地跟从更重要，只有对书中方法学深刻理解并能举一反三地融会贯通于实操管理中，才能使其在试验项目运营的实践中显现更大的功效。从本书的介绍中可以看出，临床试验规程管理属于多重性试验项目管理领域。鉴于本书读者背景知识、专业技能和技术培训需求的差异性，对书中临床试验不同阶段及其管理方法的介绍，相应专题的多层次讨论，以及相关方法和工具的总结和介绍，建议读者和专业人士应本着各取所需和殊途同归的学习方法做出取舍，也欢迎各位读者对本书中存在的不足之处进行批评指正。本书所介绍的临床试验管理和操作的概念属于通用型试验设计的方法和规程实践，还未能涉及或反映相关医学治疗领域特殊临床操作程序和要求，如眼科、皮肤科等。需要指出的是本书的临床试验实践和方法的概述是建立在全球GCP标准的基础上。目前中国国内的某些临床试验程序有着其地域特殊性，特别是涉及一些专门的法律法规要求，还需要读者根据国家药品监督管理局的药政要求在实际工作中予以考虑。随着全球GCP和各国药政法规的不断完善和更新发展，书中的某些内容有可能与后续新颁布的法规标准和程序有所出入，读者在今后实际工作中还需要根据最新的国际GCP和各国药政法规在参考本书相关内容的基础上加以调整或修正。
最后，感谢多位专家对若干临床试验细分领域章节的撰写，感谢我的家人对我完成本书的支持。本书的编著不仅有助于我可以对自己近三十年的临床试验管理和操作经验做出全面的梳理，也使我可以有机会与大家一起分享临床试验管理和操作的秘诀与心得。真诚地期待本版《药物临床试验方法学》可以对准备入门的、新入门的和已经入门的同行都有所启发和帮助。如果本书还可以对中国的临床试验管理和操作进一步迈向国际化标准有所帮助的话，将会使我更加欣慰。

刘川 博士
2023年4月 

刘川，美国伊利诺伊大学药学院博士，中国药科大学学士和硕士，从事全球临床试验运营管理近30年，曾先后任职于位于美国的诺华、辉瑞、赛诺菲、先灵葆雅、强生、Medidata等国际知名制药和临床研究电子系统公司，在全球临床试验项目管理、临床监查、药物警戒、临床试验质量管理和药政申报支持辅助等方面均有丰富工作经验。现就职于科林利康医学研究有限公司，担任董事长兼首席科学官。

本书是一部全面、系统论述药物临床试验中各个环节的实用专业著作，第一版广受好评，已被业内人士认为是该领域的重要参考书。本版继续结合主编多年的国际临床试验经验和操作实践，依据相关国际规范，对药物临床试验涉及的各个环节进行了详尽介绍。本版对近年来药物临床试验的新进展进行了全面更新，除了实操性篇幅外，也增加了临床试验设计和操作的思维导图描述，新增了一些过去没有论述的细分领域，旨在为药物临床试验有关研究提供更实用的指导。阅读中可扫描二维码查看相关彩图、规范表格和大型流程图，这些图表供读者在实操管理中参考。
本书适用于从事药物研究与开发的技术人员及管理者。

第1章 临床试验中的规范标准和质量要求  1
1.1 医药产品临床试验质量管理规范 4
1.1.1 GCP的重要性及其对临床试验的意义 4
1.1.2 GCP的历史发展 4
1.1.3 GCP原则要点 10
1.1.4 临床试验相关人员和部门的GCP职责 12
1.2 药品生产质量管理规范 20
1.2.1 GMP原则 20
1.2.2 GMP和GCP的关系 21
1.3 药物非临床研究质量管理规范 21
1.3.1 GLP原则 21
1.3.2 GLP和GCP的关系 23
1.4 标准操作规程 23

第2章 临床试验的伦理因素和实践  29
2.1 临床试验的双重性 29
2.2 临床试验中的伦理学考量 30
2.2.1 尊重 30
2.2.2 受试者的自主权 30
2.2.3 受益与风险 31
2.2.4 公正性 32
2.2.5 安慰剂的应用 32
2.2.6 统计学的应用 33
2.3 临床试验中伦理学的实践 33
2.3.1 研究者的职责和利益 33
2.3.2 受试者隐私权 34
2.3.3 知情同意 36
2.3.4 涉及遗传物质检测的知情同意管理 43
2.3.5 独立伦理审查委员会 44
2.4 特别受试群体的临床试验伦理学因素 46
2.4.1 涉及儿童的临床试验 46
2.4.2 涉及老年人的临床试验 48
2.4.3 涉及女性受试者的临床试验 49

第3章 临床试验中试验项目文档质量管理规范  51
3.1 临床GDP的监管要求 51
3.1.1 全球GDP监管要求 51
3.1.2 GDP原则 52
3.2 文档管理的质量属性 59
3.2.1 文档管理质量保证的定义 59
3.2.2 文档管理的变更控制 61
3.3 临床试验主文档参考模式 63
3.3.1 临床试验主文档模式架构 63
3.3.2 临床试验主文档模式的内涵 65
3.3.3 电子临床试验主文档 66
3.4 GDP与临床试验 67
3.4.1 试验文件的类别管理 67
3.4.2 试验文件记录质量原则 78
3.4.3 试验文件记录的最佳实践 79
3.4.4 临床试验中电子档案的质量保证 81
3.5 临床试验项目文档的存储 83
3.5.1 试验文档的存储和销毁 83
3.5.2 试验文档长期存储的标准实践 85

第4章 临床试验数据质量与可信性  89
4.1 临床试验数据管理药政法规和指导原则概述 89
4.1.1 临床试验数据质量和可信性管理相关的医学通则规范 89
4.1.2 与动物研究相关的GLP 92
4.1.3 与人体临床试验有关的ICH-GCP和指导原则 92
4.1.4 临床数据交换标准概念及其应用简介 95
4.1.5 全球临床试验数据管理行业标准和相关国际指南 101
4.2 临床数据质量和可信性管理 115
4.2.1 临床数据质量和可信性的概念 116
4.2.2 临床试验质量和数据可信性的全球标准和要求——ALCOA+原则 117
4.3 临床研究中的计算机化系统：目前电子数据质量和可信性的理念 128
4.3.1 计算机化系统生命周期中的质量和可信性要素 128
4.3.2 电子记录与电子签名的质量和可信性规范要求 132
4.3.3 电子系统的电子记录质量和可信性规范要求 134
4.4 临床试验中试验质量和数据可信性规范操作的审核要点 136
4.4.1 临床试验项目角色和职责与数据及其数据文件的质量和可信性 136
4.4.2 临床试验数据管理环节的质量和可信性 142
4.4.3 临床试验受试者招募环节的数据质量和可信性 145
4.4.4 临床试验方案依从性监查环节的质量和可信性 147
4.4.5 试验药物管理数据及其文件完整性的质量和可信性 150
4.4.6 生物样本管理数据及其文件完整性的质量和可信性 153

第5章 临床试验的阶段目标和角色职责  159
5.1 药物研发阶段 159
5.1.1 临床前实验 159
5.1.2 人体临床试验周期 173
5.1.3 试验新药申报阶段 185
5.2 临床试验的计划 186
5.3 临床试验项目团队 188
5.3.1 临床试验团队职责和管理 188
5.3.2 临床试验主要角色的职责 194
5.3.3 临床试验团队在临床试验各阶段的主要活动 199

第6章 临床试验的设计方法  207
6.1 临床试验的设计原则 207
6.1.1 随机法 208
6.1.2 对照法 210
6.1.3 盲态法 214
6.1.4 开放法(非盲法/开盲法) 217
6.1.5 非随机法    217
6.1.6 重复法 218
6.2 临床试验的设计方法 218
6.2.1 平行设计法 219
6.2.2 交叉法 219
6.2.3 析因设计法 222
6.2.4 单组设计 222
6.2.5 剂量梯度法 225
6.2.6 富集法 233
6.2.7 机动法 238
6.2.8 激将法 241
6.2.9 其他 242
6.3 综合临床试验设计趋势 244
6.3.1 篮式试验设计 244
6.3.2 伞式试验设计 245
6.3.3 平台复合式试验设计 246
6.3.4 主方案设计 247
6.3.5 无缝试验设计 249
6.4 研究者倡导的临床试验 251
6.5 桥接研究 253
6.6 真实世界研究 255
6.7 上市后药物的临床再研究设计 259

第7章 临床试验项目的文件准备和培训  263
7.1 药政管理申请文件 263
7.2 伦理委员会审批文件 263
7.3 临床试验项目主档案的建立 266
7.3.1 临床试验项目中心和地方文档 266
7.3.2 研究机构临床试验项目文档 266
7.4 临床试验项目管理和监督专用报表 270
7.4.1 管理事务报表 270
7.4.2 临床事务报表 273
7.4.3 药政监管报表 282
7.5 临床试验项目交流计划 286
7.6 临床试验研究者手册 286
7.7 临床试验项目监查员会议和研究者启动会议 290
7.7.1 会议的计划和准备 291
7.7.2 会议议程和评价 292

第8章 临床试验的前期准备和操作  299
8.1 临床试验研究者和研究机构的选择 299
8.1.1 临床研究环境 300
8.1.2 选择研究者和研究机构的标准 301
8.1.3 临床试验研究者和研究机构的选择过程 302
8.1.4 研究者和研究机构的初步评价 305
8.2 临床试验的可行性研究 307
8.3 试验前临床研究机构资质监查访问 313

第9章 临床试验项目合同研究组织的选择和管理  321
9.1 试验项目合同研究组织选择的一般原则 322
9.2 临床试验项目合同研究组织的角色和管理 329
9.2.1 临床试验监查和数据管理组织 330
9.2.2 生物样本检测实验室 330
9.2.3 中心心电图或其他专项检测技术组织 342
9.2.4 互动语音/网络应答系统技术组织 343
9.2.5 临床结果评价 351
9.2.6 中心医学影像评价或专业人士的介入和管理程序 363
9.2.7 临床试验保险服务公司 368
9.2.8 文件翻译公司 370

第10章 临床试验的监查规范管理  373
10.1 临床试验全生命周期与临床监查 373
10.1.1 临床试验中的主要监查活动 373
10.1.2 临床监查员对试验方案的解读要求 375
10.1.3 临床试验流程中现场监查主要环节 376
10.1.4 常见临床流程节点监查要素分析 378
10.2 试验项目的监查访问 403
10.2.1 启动监查访问 403
10.2.2 试验项目中期监查活动 406
10.2.3 监查访问的准备 408
10.2.4 监查访问的频率和时间 409
10.2.5 监查访问的进行 410
10.2.6 监查访问的后续活动 422
10.3 临床试验监查报告 427
10.3.1 监查报告内容要求 427
10.3.2 监查报告撰写技术要素 429
10.4 临床试验项目监查计划 431
10.5 临床试验涉及生物样本流程环节规范管理的监查 434
10.5.1 试验项目分析测试仪器运营质量的监查管理 434
10.5.2 临床试验实验室原始记录的监查要素和管理 438
10.5.3 临床试验冷链运输的监查要素和管理 441
10.5.4 试验项目样本检测数据过程及其文件完整性的监查要素和管理 444

第11章 依据风险的临床试验监查技术及其规范管理  449
11.1 依据风险的临床监查的药政监管基础 449
11.2 风险管理的基本原理 451
11.2.1 选择关键数据和流程 453
11.2.2 风险甄别 453
11.2.3 风险评估 454
11.2.4 风险监控 461
11.2.5 风险交流沟通管理 464
11.2.6 风险审核管理 466
11.2.7 风险报告管理 467
11.3 依据风险的临床监查规范管理 467
11.3.1 远程监查 470
11.3.2 现场监查 471
11.3.3 中心监查 472
11.3.4 风险指标和风险阈值 478
11.4 依据风险监查的通用实施流程 482
11.4.1 针对方案的风险评估计划 482
11.4.2 核心数据变量或流程的确定 486
11.4.3 RBM 监查计划的制订 488
11.4.4 风险监督和评估 489
11.5 依据风险的适应性临床监查管理 489
11.6 依据风险监查规程体系管理范畴要素 496

第12章 临床试验项目的结束操作和管理  499
12.1 临床试验项目结束的类别 499
12.2 临床试验项目结束中的监查活动和程序 500
12.2.1 研究机构关闭监查访问 500
12.2.2 申办方试验项目的结束程序 502
12.3 临床试验项目结束后文件的存档 504

第13章 受试者的招募、留置和依从性策略与管理  505
13.1 受试者的招募 505
13.1.1 受试者招募常见方法 505
13.1.2 预测招募受试者人数 512
13.2 受试者的留置 517
13.2.1 受试者留置的常见挑战 518
13.2.2 受试者留置计划和策略 518
13.2.3 受试者脱落风险和管理 521
13.3 GCP规程的依从性 522
13.3.1 试验方案偏离的起源和后果 522
13.3.2 试验方案依从性的管理 526

第14章 临床试验方案的撰写和管理  533
14.1 建立临床试验方案的步骤 533
14.1.1 研发产品总体研发规划和市场策略理念 533
14.1.2 试验方案筹备程序 543
14.1.3 建立临床方案纲要和概念表的管理 544
14.1.4 临床试验方案的管理 545
14.1.5 临床试验方案修正的管理 547
14.2 临床试验方案设计要素 551
14.2.1 试验药物/器械属性与试验目标 554
14.2.2 研究因素与试验方法设计 556
14.2.3 试验药物/器械临床评价偏倚的控制 559
14.2.4 试验药物/器械临床评价干扰因素的控制 559
14.2.5 试验样本量大小与实施管理关联性 561
14.2.6 试验疗程和数据采集的管理 563
14.2.7 试验疗效和观察指标 564
14.2.8 试验评价指标的设立和选择 567
14.2.9 试验伦理和法律因素概述 574
14.2.10 临床试验的统计学要求管理 574
14.3 临床试验项目方案纲要内容要素 575
14.4 临床试验方案内容和框架格式 577
14.4.1 Ⅰ期临床试验方案内容简述 577
14.4.2 Ⅱ/Ⅲ期临床试验方案内容简述 580
14.5 临床试验方案修正书 589

第15章 临床试验病例报告表的设计和管理  591
15.1 CRF建立程序管理 591
15.1.1 数据管理计划与CRF在试验管理文件中的地位 591
15.1.2 CRF的设计审批 592
15.1.3 CRF质量控制评价 597
15.1.4 CRF的印刷、装订和运送 597
15.1.5 CRF的完成 599
15.2 CRF的设计 600
15.2.1 CRF的设计原则 600
15.2.2 CRF的结构要素 604
15.2.3 CRF的数据指标分类 605
15.2.4 CRF的设计技巧 606
15.2.5 CRF的版本控制 613
15.2.6 受试者日志的设计和管理 613
15.3 注释CRF 618
15.3.1 注释CRF的类别和药政要求 618
15.3.2 注释CRF设计的审批管理 619
15.3.3 遵循CDASH标准的CRF注释简介 620
15.3.4 遵循SDTM 标准的CRF注释简介 625
15.4 CRF设计实例 629
15.5 CRF填写指南 649

第16章 生物利用度和生物等效性临床试验  657
16.1 生物利用度 657
16.2 人体生物等效性试验 658
16.2.1 人体生物等效性临床试验设计 659
16.2.2 生物等效性临床试验中对受试者的要求 659
16.2.3 生物等效性临床试验中受试者的例数 660
16.2.4 生物等效性临床试验设计中的其他要点 661
16.2.5 特殊药物的人体生物等效性临床试验设计要点 662
16.2.6 药动学参数 672
16.3 药物的生物药剂学分类 672
16.4 生物等效性临床试验的其他应用 673
16.4.1 生产场地的变化 674
16.4.2 生产规模的改变 674
16.4.3 生产设备和工艺的变化 675
16.4.4 其他研究生物利用度和生物等效性的方法 675
16.5 生物等效性临床试验的预试验 675
16.6 生物等效性临床试验的运营管理要点 676
16.6.1 临床试验前准备阶段关键管理要素 676
16.6.2 生物等效性临床试验实施中的关键管理要素 677
16.6.3 临床试验结束阶段关键管理要素 685

第17章 首次人体临床试验  687
17.1 临床前动物实验 687
17.2 药政管理部门对临床试验的审批 687
17.3 首次人体临床试验设计 688
17.3.1 首次人体临床试验起始剂量的选择 689
17.3.2 首次人体临床试验中剂量递增方法 690
17.3.3 首次人体临床试验中受试者人数 690
17.3.4 剂量限制性毒性、最大耐受剂量、推荐Ⅱ期临床试验剂量 691
17.3.5 首次人体临床试验终点评估 691

第18章 群体药动学应用与试验设计  693
18.1 非线性混合作用模型法应用于群体药动学数据分析 693
18.2 群体药动学和药效学在新药研发中的应用 694
18.2.1 在临床前动物实验中的应用 694
18.2.2 鉴别人体药动学偏差的起源 694
18.2.3 群体药动学在特殊患者群体中的应用 694
18.2.4 评价人种对药动学的影响 695
18.2.5 评价性别对药动学的影响 696
18.2.6 吸烟状况对药动学的影响 696
18.2.7 同期服用的药物对受试药的药动学的影响 696
18.3 群体药动学临床试验设计 696
18.3.1 凭经验来确定取样点 697
18.3.2 用数学模型计算最佳样本点 697
18.3.3 受试者数量 697

第19章 研究药物相互作用的临床试验设计与方法  699
19.1 药物相互作用的种类 699
19.1.1 以代谢酶为基础的相互作用 699
19.1.2 以转运蛋白为基础的相互作用 700
19.2 药物相互作用研究策略 701
19.2.1 体外实验 702
19.2.2 人体临床试验 706

第20章 临床试验安全性警戒监督运营管理  711
20.1 试验药物警戒术语定义及其管理 711 
20.1.1 不良事件 712 
20.1.2 严重不良事件 717
20.1.3 不良事件的特性归类和监督 718
20.1.4 临床试验的风险-受益比 723
20.2 药物安全性监督、报告和管理 724
20.2.1 临床试验阶段的药物/器械安全性监督机制及其管理 724
20.2.2 不良事件的记录和报告的要求和方法 730
20.2.3 严重不良事件数据的核对 732
20.3 临床试验医学事件和药物名称的归类编码管理 735
20.3.1 医学事件术语归类编码 735
20.3.2 同期服用药品的归类编码管理 754
20.4 临床试验安全性监督实施和管理 758
20.4.1 临床试验安全性监督计划 758
20.4.2 核心安全性信息的管理 763
20.4.3 设立药物安全性风险管理委员会 766
20.5 新药的心脏安全性监测规范 769
20.6 安全性数据的报告与质量管理 771
20.7 临床试验数据监督委员会 773
20.7.1 数据安全监督委员会 773
20.7.2 终点评价和判定委员会 779

第21章 上市后药品安全性风险管理及其安全性数据分析  785
21.1 全球药物警戒管理及其主要安全性监督和报告要求 785
21.1.1 全球药物警戒管理及其主要指南要求 785
21.1.2 美国上市药品安全性风险评价和减缓策略概述 787
21.1.3 欧盟药物警戒管理规范指南概述 790
21.1.4 上市后药品安全性监督及其报告要求 793
21.2 上市后药物警戒的功能架构和质量体系 795
21.3 上市后药物警戒体系中安全性信息管理 796
21.3.1 自发案例报告的管理 796
21.3.2 药物警戒协议与上市后重点监测 801
21.3.3 定期安全性更新报告管理 802
21.4 安全性信号检测和数据挖掘 805
21.4.1 信号检测 806
21.4.2 信号数据挖掘 812
21.5 临床试验的药物安全性数据的评价及其解析要点概述 819
21.5.1 实验室检测对安全性评估的意义 819
21.5.2 心电图参数对安全性评估的意义 823
21.5.3 安全性分析中的常用参数 825
21.5.4 安全性数据常用分析和展现形式 830

第22章 临床试验的数据管理和分析  835
22.1 数据管理体系的建立 835
22.1.1 数据和信息的概念 835
22.1.2 数据质量管理体系的建立 835
22.2 临床数据管理项目的准备 836
22.3 临床试验数据管理和统计分析主要文件的准备 837
22.3.1 数据管理计划书 837
22.3.2 统计分析计划书 840
22.3.3 数据核查计划书 842
22.4 数据库的创建和测试 844
22.4.1 数据库的创建 844
22.4.2 数据库的测试 844
22.5 数据输入和核查 846
22.5.1 数据输入 846
22.5.2 数据逻辑核查 847
22.5.3 外部数据核查 847
22.5.4 严重不良事件的一致性核查 849
22.6 数据库的锁定和数据的发布 850
22.6.1 数据库锁定前的数据管理工作计划 850
22.6.2 数据库锁定前的数据质量评估 851
22.6.3 数据库锁定前的准备会议 851
22.6.4 数据审核会议及数据库锁定 851
22.6.5 数据库解锁 853
22.7 数据标准 854
22.8 随机代码的管理 857
22.9 临床数据管理的质量评估指标 859
22.10 数据质量的跨部门合作与统计分析 861

第23章 电子临床试验管理和操作  863
23.1 电子临床系统的应用及其管理 863
23.1.1 计算机系统软硬件类别 865
23.1.2 电子临床系统生命周期的应用管理 866
23.1.3 电子临床系统设计审核管理 871
23.1.4 电子系统开发追踪管理 872
23.1.5 电子临床系统的风险管理 873
23.1.6 电子临床系统的变更管理 874
23.2 电子系统的技术要求和验证管理 876
23.2.1 系统技术指标/配置和编程 876
23.2.2 电子临床系统的验证文件 878
23.3 非传统电子系统程序验证要求简述 889
23.3.1 定制化电子应用系统的用户接受验证简介 889
23.3.2 电子应用表格软件的用户接受测试 890
23.3.3 其他电子系统的验证基本要求 893
23.4 计算机辅助的临床数据收集和管理 893
23.4.1 电子数据采集系统的特性分析 894
23.4.2 电子数据采集系统的验证规范管理 897
23.4.3 电子数据采集系统运营的质量管理 904
23.4.4 安全性措施的实施和管理 904
23.5 电子数据采集系统的试验项目应用规程和管理 905
23.5.1 EDC系统的使用管理和角色的责任 907
23.5.2 电子数据采集系统试验项目应用的准备阶段 908
23.5.3 电子数据采集系统试验项目应用的实施阶段 912
23.5.4 电子数据采集系统试验项目应用的结束阶段 913
23.6 电子临床数据管理的发展趋势 914
23.6.1 电子源文件系统在临床试验中的应用 914
23.6.2 适应性临床试验对电子临床系统的要求 915
23.6.3 可视化技术在临床试验中的应用 916
23.6.4 智能化数字技术在临床试验中的应用展望 933

第24章 临床试验受试样本的随机化方法和管理  953
24.1 完全随机化方法 953
24.2 变更区组随机化方法 953
24.3 分层区组随机化方法 954
24.4 动态适应随机化方法——极小化程序 954
24.5 如何在临床试验中应用随机化方法及实现它的步骤 955
24.6 随机分配方案的存档与管理 956
24.7 随机分配方案的揭盲过程 956
24.8 应用实例 956

第25章 样本的规模与可行性  961
25.1 离散型样本大小的估计 962
25.1.1 离散型单样本大小的估计 962
25.1.2 离散型多样本大小的估计 963
25.2 连续型样本大小的估计 963
25.2.1 连续型单样本大小的估计 964
25.2.2 连续型多样本大小的估计 964
25.3 生存时间型样本大小的估计 965

第26章 临床研究报告格式和管理  967
26.1 临床研究报告的准备和管理流程 967
26.1.1 临床研究报告的启动 970
26.1.2 临床研究报告初稿撰写 970
26.1.3 临床研究报告初稿审阅及修改 970
26.1.4 临床研究给报告的质量保证要素 971
26.1.5 临床研究报告的批准 971
26.2 临床研究报告的内容及格式要求简介 971
26.2.1 临床研究报告内容简介及其主要参考指南 971
26.2.2 临床研究报告具体结构和内容要求 972
26.3 临床研究报告常见形式 976
26.3.1 完整版临床研究报告 976
26.3.2 简要版临床研究报告 976
26.3.3 纲要性临床研究报告 977
26.4 临床研究报告常见种类 977
26.4.1 临床研究报告的药政管理目的 977
26.4.2 临床试验阶段的各类临床研究报告 978

第27章 临床试验用药物供应的准备和管理  981
27.1 临床试验用药物的常规生命周期及其管理概述 981
27.1.1 临床试验用药物生产准备阶段 981
27.1.2 临床试验用药物物流阶段 982
27.1.3 研究机构管理临床试验用药物阶段 983
27.1.4 回收IP管理 986
27.2 管理试验药物的计划和准备 986
27.2.1 临床试验药物供应计划 986
27.2.2 试验药物的标签制作规范管理 992
27.2.3 试验药物包装与贴签规范管理 996
27.3 试验药物的运送、收讫和储藏 1001
27.3.1 运送和放行文件的准备 1001
27.3.2 运送和收讫过程的监控 1003
27.3.3 试验药物的储藏监督 1004
27.4 试验药物的管理 1006
27.4.1 试验药物管理手册的准备 1006
27.4.2 试验药物的保管和分发管理 1006
27.4.3 试验药物的计量清点监查和稽查 1009
27.4.4 试验药物的转运、回收和销毁 1012
27.5 生物样本和试验物资的管理 1018

第28章 临床试验经费预算和管理  1021
28.1 公平市场价值原则 1021
28.2 临床试验项目成本预算规划的一般考虑 1024
28.3 临床试验财务计划的管理 1025
28.4 临床试验项目经费的策划和管理 1026
28.4.1 研究者经费的预算策划和管理 1027
28.4.2 试验项目经费的总预算策划和管理 1031
28.4.3 项目过程中的费用管理 1036

第29章 临床试验的质量保证和质量控制管理  1039
29.1 临床试验质量管理体系概述 1039
29.1.1 戴明环的要素和管理 1041
29.1.2 质量管理体系的基本要素 1043
29.1.3 质量控制的运行原则和管理 1049
29.1.4 质量保证的运行原则和管理 1050
29.1.5 临床试验过程的质量保证要素 1053
29.2 质量保证技术及其活动的基本方式和策略 1055
29.2.1 申办方的稽查 1058
29.2.2 伦理委员会对研究机构的稽查 1064
29.2.3 药政部门对申办方和伦理委员会的稽查 1064
29.3 质量保证中的纠正和预防措施及管理 1072
29.3.1 纠正和预防措施的一般概述 1072
29.3.2 根源分析方法概述 1073
29.3.3 质量保证中的稽查报告管理 1079
29.4 电子临床试验系统的稽查/检查 1082
29.5 临床试验中数据管理质量评估指标概述 1088
29.5.1 试验项目启动阶段的数据管理质量评估 1088
29.5.2 试验项目实施阶段的数据管理质量评估 1093
29.5.3 试验项目结束阶段的数据管理质量评估 1099
29.6 质量源于设计的理念和实施管理 1101
29.6.1 质量源于设计的药政法规基础 1102
29.6.2 质量源于设计的规范管理 1103
29.6.3 质量源于设计的应用例证 1104

第30章 临床试验国际药政事务管理和申报要求  1111
30.1 ICH的通用技术文件 1111
30.1.1 CTD模块格式和内容介绍 1112
30.1.2 CTD/eCTD的药政运营管理主要要素简述 1125
30.2 欧盟临床试验药政监管体系简述 1135
30.2.1 欧盟的药政监督管理架构 1135
30.2.2 欧盟药政监管规范体系 1136
30.2.3 欧盟临床试验登记网站EudraCT数据库简介 1141
30.2.4 与欧盟药政部门的沟通和交流程序 1142
30.2.5 欧盟临床试验申报流程和活动 1148
30.2.6 欧盟新药市场授权审批程序和活动 1150 
30.2.7 欧盟申报资料递交要求简述 1156
30.2.8 欧盟特殊上市审批简述 1158
30.2.9 欧盟上市后上市许可持有人的药政义务和责任 1159
30.3 美国FDA临床试验药政监管体系简述 1161
30.3.1 美国FDA药政监管架构 1161
30.3.2 FDA临床试验药政监管规范 1163
30.3.3 美国临床试验注册网站简述 1165
30.3.4 与FDA的沟通和交流程序 1167
30.3.5 美国临床试验申请程序 1176
30.3.6 美国新药上市批准管理 1183
30.3.7 简要和补充新药申请的要求 1194
30.3.8 生物药物许可申请 1203
30.3.9 非处方药的上市管理 1205
30.3.10 药品专利保护和市场专营保护 1205
30.4 日本药政监管体系简述 1206
30.5 医疗器械申请 1214
30.5.1 美国医疗器械的监管和法规体系 1214
30.5.2 美国医疗器械上市审批规程简述 1215
30.5.3 医疗器械申报文件内容基本要求 1219
30.5.4 医疗器械临床试验申报及其药政管理要求 1223
30.5.5 医疗器械上市后监管 1224
30.6 孤儿药申请 1225
30.7 试验药物早期接触计划 1226
30.7.1 欧盟药物早期接触计划管理简述 1226
30.7.2 美国药物早期接触计划管理简述 1227
30.8 药政注册策略计划简介 1230
30.9 基因治疗药物的全球药政法规简述 1233

第31章 临床试验的项目管理和运营操作  1239
31.1 临床试验项目管理和操作的特性和范畴 1239
31.1.1 项目管理的主要角色作用 1239
31.1.2 项目经理的基本知识要求 1242
31.1.3 项目管理的实践技能与素质 1244
31.1.4 项目管理中的分工合作模式 1247
31.2 项目管理计划制订方法概述 1250
31.2.1 项目管理中的工作包管理规划 1250
31.2.2 项目管理中的时间分解管理规划 1253
31.2.3 项目管理计划中的逻辑关系网络图 1255
31.2.4 时间顺序逻辑关联性管理和关键路径的控制 1256
31.2.5 项目里程碑和重要事件管理 1261
31.3 试验项目的人力资源计划管理 1263
31.3.1 试验项目人力资源需求分析 1263
31.3.2 临床试验团队章程和资源管理 1265
31.4 临床试验项目管理和操作的控制 1266
31.4.1 对试验方案的理解和把握 1267
31.4.2 试验项目启动和计划管理 1274
31.4.3 试验项目实施和监控管理 1277
31.4.4 项目管理与项目完成/交付结果数据 1291
31.4.5 试验项目结束或关闭管理 1294
31.4.6 临床试验中跨部门的项目管理 1300
31.5 临床试验中的项目管理计划 1306
31.6 试验项目的外包服务管理 1311
31.7 项目管理的交流及其项目会议管理 1316
31.7.1 项目管理中的交流管理 1316
31.7.2 项目管理中的主要会议管理 1318

第32章 临床试验的医学监察  1321
32.1 医学监察在临床试验各个阶段的作用和职责 1321
32.1.1 临床试验计划和准备阶段 1322
32.1.2 临床试验实施阶段 1322
32.2 医学监察员职责的具体执行 1323
32.2.1 医学监察计划 1323
32.2.2 医学相关问题的沟通 1325
32.2.3 临床数据的医学审核 1325
32.2.4 受试者入选资格审核 1331
32.2.5 方案偏离的医学监察 1332
32.2.6 相关实验室检测值审核及其警示监察 1332
32.2.7 严重不良事件的医学监察 1334
32.2.8 医学编码的医学监察 1336
32.2.9 其他要素的医学监察 1336

第33章 医疗器械和体外诊断试剂的临床试验药政要求和管理  1337
33.1 医疗器械的定义和分类 1337
33.2 医疗器械临床试验药政要求和管理 1340 
33.2.1 临床试验的必需文件和步骤 1340
33.2.2 临床试验方案设计的一般考量 1341
33.3 医疗器械和药物临床试验的主要区别 1346
33.4 体外诊断试剂临床试验的药政要求和管理 1347
33.4.1 体外诊断试剂临床试验分类及样本要求 1347
33.4.2 体外诊断试剂技术文件的要求 1348
33.4.3 体外诊断试剂临床试验的设计原则 1348
33.4.4 体外诊断试剂临床试验程序的特点和要求 1350

参考文献  1352

附录1 临床试验招募策略计划总结表  1359

附录2 世界各国和地区临床试验药监和伦理委员会审批程序和时间一览表  1362

附录3 医疗器械产品分类方法流程图  1367

中英文术语对照  1370

索引  1387