生物纳米材料在医药工程中的应用

本教材的特色是：基于生物医学有机高分子合成、药物靶向输送和纳米技术，突出药剂学、材料学、生物医学工程、精准医学、分子生物学和生物信息学对现代药物新剂型研究的指导作用，强调从源头入手进行创新药物制剂设计。同时，也强调从基本概念入手，介绍生物纳米材料的种类、理化性质及在生物系统内递送药物与生物分子的基本知识，介绍纳米智能递药系统设计的基本方法和技能，介绍生物纳米材料作为药物、蛋白多肽或诊断探针载体在精准治疗、基因转染和疾病诊断领域的应用实例。

纳米药物输送精准治疗和与之密切相关的生物纳米材料是当前生命科学和新药创制的新兴领域，以生物纳米材料为基础载体的药物新剂型设计和精准靶向药物输送已发展成为一门新兴交叉学科。新药创制是我国创新型国家建设的重点领域之一，而生物纳米材料和药物新剂型也已成为创新药物研究的驱动力和关键核心技术。因此，对药学、材料学及相关生命科学专业的本科生和研究生而言，如果能掌握一些新型生物纳米材料和药物靶向输送设计的知识，将有助于推动我国新药创制的发展。目前，急需一本普及生物纳米材料及药物新剂型设计相关知识的图书，为我国创新药物研究培养更多掌握新型生物纳米材料和药物靶向输送设计思想的专业人才。
国际上生物纳米材料和药物靶向输送设计研究兴起于20世纪90年代初期，相比之下，我国生物医学新材料和药物新剂型研究起步较晚，大体始于2005年至2010年间。进入21世纪以来，随着生物纳米材料、药物靶向输送技术的发展，计算机断层成像、荧光活体成像、核磁共振和质谱、基因组学及技术、大数据分析技术的突破，纳米靶向精准治疗无疑是世界科学前沿的热门研究方向。而基于精准医学治疗原则的可降解生物纳米材料和纳米智能靶向药物新剂型研究是心脑血管与肿瘤医学、生物医学工程材料及靶向药物输送等多学科交叉研究领域的热点和难点。自2003年开始，本人一直从事生物医学工程材料和药物靶向输送设计研究，从教十七年以来，参与见证了我国生物纳米材料和药物新剂型研究发展和壮大的过程，对生物纳米材料和药物靶向输送新剂型设计已有较深刻的理解和认识。
本书主要介绍生物纳米材料独特的物理化学性质，以及生物纳米材料作为化学治疗药物、天然药物成分或多肽等生物药物成分载体的基础与应用研究。新型生物纳米载体自身具有的靶向递送功能有效地克服了传统药物难溶于水、稳定性差、体内半衰期短的缺点，可改善药物的吸收和控制药物的释放，依据肿瘤或其他病变部位的环境响应机制构建智能纳米递药系统，通过精准靶向药物输送，解决血脑屏障渗透性弱或肿瘤外排效应等技术瓶颈，将药物进一步精确靶向病变区域，最大限度地提高药物的治疗效果；并能利用生物纳米载体的靶向递送功能改善造影剂和诊断探针的生物分布与代谢途径，借助核磁共振和质谱、荧光成像、近红外示踪等先进技术使病灶得以清晰成像，提高对疾病的早期诊断与发现。希望本教材的出版能够抛砖引玉，帮助生物材料、药学领域的研究人员了解新型生物纳米载体的合成与调控，纳米智能药物新剂型的设计与构建及其在疾病精准靶向治疗、诊断等多领域的应用，满足培养更多能从事生物新材料和药物新剂型原始创新研究人才的需要。
本书中部分研究成果得到国家自然科学基金项目21476054、30902008、81274091和21501036，中央高校基本科研业务专项资金青年科研创新专项2010QNA7026，黑龙江省自然科学基金项目B201407的资助。全书的编写工作得益于化学工业出版社的大力支持，以及编写组众多老师和研究生的热忱帮助。其中，刘欣教授负责第1章和第5章的撰写，并与王中江副教授合作撰写了第2章和第6章；索绪斌副教授撰写了第8章和第10章；张文君教授撰写了第3章；张宇副教授撰写了第4章；吕邵娃教授撰写了第7章；刘丹青副教授撰写了第9章；研究生韩丹丹协助绘制了部分示意图，研究生于屾协助收集了很多文献资料。他们为本书的编写付出了辛勤的劳动，在此表达深深的感谢！
由于生物纳米材料和药物新剂型设计发展较快，许多新材料、新知识不断涌现，写作过程中难免有疏漏之处，在此衷心期望有关专家和广大读者提出批评和建议，以待今后改进和提高。

刘欣
2023年5月6日

《生物纳米材料在医药工程中的应用》在生物医学有机高分子合成、药物靶向输送和纳米技术的基础上，突出药剂学、材料学、生物医学工程、精准医学、分子生物学和生物信息学对现代药物新剂型研究的指导作用;强调从源头入手,同时也强调从基本概念入手进行创新药物制剂设计。
本书共10章，首先介绍生物纳米材料的种类、理化性质及在生物系统内递送药物与生物分子等的基本知识，然后介绍纳米智能递药系统设计的基本方法和技能，最后介绍生物纳米材料作为药物、蛋白质（多肽）或诊断探针载体在精准治疗、基因转染和疾病诊断领域的应用实例。在教材编写过程中，我们查阅了大量国内国际的最新文献，教材内容力求深入浅出，尤其是其中的生物高分子材料的合成与调控、环境响应机制、靶向修饰、纳米递药系统自组装、生物分布与代谢特性以及纳米药物递送系统和纳米探针在疾病治疗和诊断方面的应用等内容，大量融入了编写组各位老师的最新科研成果。
本书可作为药学、制药工程、生物材料学及相关专业本科生教材,也可作为药学、化学工程、材料学及相关专业研究生教材,还可以供从事药学、制药工程、药物新剂型、生命科学、化学生物学、生物医学工程、材料学等研究的科研人员参考。

第1章绪论
1.1引言11.2纳米载体的种类2
1.2.1脂质纳米粒2
1.2.2纳米乳剂4
1.2.3聚合物纳米载体4
1.2.4纳米有机金属骨架7
1.3纳米载体的理化性质8
1.3.1纳米载体的粒径8
1.3.2纳米载体的界面性质8
1.3.3纳米载体的形貌10
1.4纳米载体的功能性质11
1.4.1聚合物纳米粒的表面隐身性能11
1.4.2聚合物纳米粒的表面靶向修饰11
1.4.3聚合物纳米粒的智能响应16
1.5纳米技术在生物与医药领域的应用研究29
1.6纳米粒作为生物大分子载体的基础和应用31
1.6.1生物大分子药物分类31
1.6.2包载生物大分子的纳米药物递送系统在疾病治疗方面的应用33
参考文献35

第2章生物纳米材料的种类与基本生物学性质
2.1纳米材料的种类、结构性质及特性效应46
2.1.1纳米材料的种类46
2.1.2纳米材料的结构性质及特性效应48
2.2纳米材料的性质对其应用于生物医药领域的影响50
2.2.1纳米材料的性质50
2.2.2纳米材料在生物医药领域的应用53
2.3纳米材料的理化性质表征55
2.3.1纳米材料的化学组成和内核外壳成分的测定55
2.3.2纳米材料中的金属含量测定56
2.3.3纳米材料中的元素含量测定56
2.3.4纳米材料的形态和结构57
2.3.5纳米材料的粒度分布与Zeta电位63
2.3.6磁性纳米生物材料的磁响应性和分散稳定性63
2.4纳米药物载体的生物分布与代谢特性64
2.4.1纳米药物载体的生物分布64
2.4.2纳米药物载体的代谢特性65
2.5纳米材料的生物效应影响因素68
2.5.1纳米粒的尺寸对其生物效应的影响68
2.5.2纳米粒表面电荷对其生物效应的影响70
参考文献72

第3章肿瘤靶向生物降解聚合物纳米药物载体
3.1生物降解聚合物的主要形式79
3.1.1天然可生物降解聚合物79
3.1.2基于分子设计和合成的生物降解聚合物80
3.2纳米晶量子点结合分子探针83
3.2.1纳米晶量子点84
3.2.2纳米晶量子点结合分子探针对肿瘤的在体检测研究86
3.3生物降解聚合物纳米粒子在抗肿瘤药物递送中的应用研究88
3.3.1生物降解聚合物纳米粒子在抗肿瘤药物递送中的作用88
3.3.2生物降解聚合物纳米粒子在抗肿瘤药物递送中的靶向性研究91
参考文献94

第4章核酸类物质递送和基因治疗中的生物纳米载体
4.1裸DNA1014.2脂质体用于核酸类物质递送103
4.2.1脂质体的基本概述103
4.2.2用于基因治疗的脂质载体及制备方法104
4.2.3阳离子脂质体复合物的研究107
4.3囊泡用于核酸类物质递送108
4.3.1囊泡的基本概述108
4.3.2制备材料与制备方法109
4.3.3载核酸类物质囊泡的研究110
4.4聚合物胶束用于核酸类物质递送111
4.4.1聚合物胶束的基本概述111
4.4.2聚合物胶束的特点和制备111
4.4.3载核酸物质胶束的基础和应用研究113
4.5纳米粒用于核酸类物质递送115
4.5.1金属纳米粒115
4.5.2磁性纳米粒118
4.5.3介孔硅/二氧化硅121
4.5.4碳纳米管124
4.5.5天然或者合成的高分子材料制备的纳米粒127
4.5.6白蛋白纳米粒134
4.6siRNA的化学修饰135
4.7基因治疗的应用现状与展望136
参考文献138

第5章跨越血脑屏障的纳米药物载体
5.1纳米递药系统的血脑屏障透过策略144
5.2被动脑靶向纳米递药系统146
5.2.1脂质体147
5.2.2聚合物胶束148
5.2.3聚合物纳米粒148
5.2.4树枝状大分子153
5.2.5固体脂质纳米粒158
5.3主动脑靶向配体介导的脑靶向药物递送159
5.3.1受体介导的主动脑靶向药物输送159
5.3.2吸附介导的主动脑靶向药物输送166
5.3.3载体介导的易化扩散167
5.4抑制P糖蛋白外排机制168
5.5磁靶向、超声在主动脑靶向药物输送中的应用169
5.6脑靶向纳米载体在脑缺血再灌注损伤及神经退行性疾病治疗中的应用170
5.7脑靶向纳米载体在脑胶质瘤治疗中的应用172
参考文献173

第6章磁性纳米载体在生物医学中的应用研究
6.1磁性纳米载体在提高药物靶向性方面的应用183
6.1.1癌症及其治疗中的问题184
6.1.2磁性纳米载体的靶向性机制184
6.2磁性纳米材料在临床磁共振成像中的应用194
6.2.1磁共振成像195
6.2.2磁性纳米粒作为磁共振造影剂的应用196
6.2.3磁性材料对磁共振成像的影响198
6.2.4磁共振造影剂种类199
6.2.5Fe3O4纳米颗粒203
6.2.6镍-钴合金磁性纳米材料204
6.2.7多功能核-壳结构的氧化铁纳米粒205
6.2.8单分散磁性纳米粒205
6.2.9金壳磁性纳米粒206
6.3磁性纳米材料在临床医学中的应用206
6.3.1体外细胞MR成像206
6.3.2细胞成像207
6.3.3组织成像208
6.3.4体内肿瘤成像208
6.3.5肿瘤诊断210
6.3.6几种常见癌症诊断及治疗212
参考文献214

第7章纳米脂质体和固体脂质纳米粒的研究
7.1简介221
7.2SLN的制备方法223
7.2.1乳匀法224
7.2.2薄膜-超声分散法225
7.2.3微乳法225
7.2.4乳化蒸发法226
7.2.5溶剂分散法226
7.2.6熔融超声法227
7.2.7高速搅拌超声法227
7.3SLN的灭菌与干燥227
7.3.1灭菌227
7.3.2干燥228
7.4SLN的载药量与包封率228
7.5SLN的药物释放229
7.5.1体外释药特性229
7.5.2体内释药过程230
7.6NLC的药物代谢动力学研究231
7.7SLN和NLC的靶向性研究231
7.7.1靶向给药影响因素231
7.7.2靶向部位233
7.8给药途径与应用234
7.8.1注射给药234
7.8.2口服给药234
7.8.3透皮给药235
7.8.4肺部给药236
7.9总结与展望236
参考文献237

第8章长循环纳米药物载体
8.1长循环纳米载体的体内过程243
8.2影响长循环纳米粒体内分布及循环时间的因素244
8.2.1细胞和微粒相互作用对体内分布的影响244
8.2.2微（纳米）粒的理化性质对体内分布的影响246
8.3生物降解聚合物长循环纳米粒的制备和应用前景250
8.3.1几种常用的可生物降解长循环纳米材料251
8.3.2生物降解长循环纳米药物载体的制备和修饰方法252
8.3.3几种常见的生物可降解长循环纳米药物载体255
8.3.4生物可降解长循环纳米药物载体的给药途径257
8.3.5生物降解长循环纳米药物载体的释药机制261
8.3.6生物降解长循环纳米药物载体的应用263
参考文献264

第9章温度敏感型和pH敏感型纳米药物载体的研究
9.1温度敏感型纳米药物载体271
9.1.1温度敏感型药物载体概述271
9.1.2温度敏感型脂质体271
9.1.3温度敏感型聚合物囊泡275
9.1.4温度敏感型聚合物胶束277
9.1.5温度敏感型水凝胶282
9.1.6展望284
9.2pH敏感型纳米药物载体284
9.2.1pH敏感型药物概述284
9.2.2pH敏感型纳米载体释药机制285
9.2.3pH敏感型聚合物胶束286
9.2.4pH敏感型水凝胶292
9.2.5pH敏感型脂质体293
参考文献299

第10章生物纳米材料在组织工程中的应用
10.1纳米生物材料用于骨骼和器官修复305
10.1.1骨骼修复纳米材料305
10.1.2生物硅：成骨活性天然高分子305
10.1.3磷酸盐：成骨活性天然高分子307
10.1.4生物硅和磷：成骨活性材料308
10.2纳米材料应用于牙齿修复308
10.2.1物理特性与复合材料的应用309
10.2.2牙齿修复纳米填充物309
10.2.3商业化的纳米填料312
10.2.4纳米牙科复合树脂315
10.2.5均匀光固化复合材料316
10.2.6异构光固化复合材料317
10.2.7混合型复合树脂318
10.2.8当代纳米复合材料318
参考文献325