现代食品毒理学

在人类的演化历史中，人们从古至今从未停止对食品的鉴别和优化。科技发展和全球贸易已将我们的食物来源从祖先时代的采摘捕猎带入当今的食品工业体系。然而，在这漫长进程中，恒久未变的首要主题便是食品的安全性。为了保证食品安全，人类自始至终都在探索：如何避免有毒的食物，或者如何发现食品中某些因素的毒性并加以控制。如今，这些探知已经演进成为一门科学——食品毒理学。食品毒理学沿用了毒理学的基本原理和方法，虽然作为毒理学的分支学科，却是保障人类食品安全和生命健康的重要基石。当前，食品毒理学安全性评价和研究已经成为食品安全风险评估的重要内容，为其提供了不可缺少的技术支撑。
二十世纪以来，生命科学领域的进步为毒理学提供了强劲的发展动力。作为毒理学的重要分支，食品毒理学也在经历着前所未有的发展机遇。传统毒理学正在从基于疾病模型的观察性学科发展成为基于毒性机制和靶效应的预测性科学。毒性测试体系的新发展更加倚重对“毒性通路”的阐释和剂量-反应计算模型的构建，这为毒理学试验结果的外推并最终应用于人类健康风险评估提供了有力的工具。对于毒理学机制的深入认识和定量描述，能够帮助毒理学家或管理者更加可靠、高效地完成风险评估，作出科学决策。在毒理学的某些应用领域，“3R”原则已从理念发展成为法规。但是，食品毒理学仍面临着一些特殊难题，例如：如何精准识别食品、食品添加剂或食品相关产品中的未知危害因素，如何充分模拟人体对外源化学物长期、混合、经口、低剂量的暴露特点，如何科学平衡食物成分的健康获益与危害风险等。解决这些关键问题无疑不能完全依赖生命科学的进步，更要依靠食品毒理学这门学科自身的持续创新和发展。因此，现代食品毒理学需要在传统毒理学研究的基础上，不断借助分子和细胞生物学、分析化学、统计学以及计算机信息科学等相关领域的新技术新方法，从而为毒性评价和风险评估提供更加精确、高效的信息支持。基于上述背景，本书从基础理论、技术方法、应用实践和未来发展等方面对食品毒理学的最新进展进行了归纳总结。
本书共分十六章。其中，第一至四章为基础部分，概述了食品毒理学的基本理论；第五至九章为方法部分，介绍了食品毒理学安全性评价的主要试验方法和要点；第十、十一章为应用部分，分别列举了食品毒理学在化学污染物的危害评估和申报许可产品的安全性评价中的应用；第十二至十六章为发展部分，介绍了食品毒理学相关新技术新方法的应用及可能的发展趋势。本书注重食品毒理学的应用性，将基础理论与实际应用相结合。我们在介绍毒理学试验方法时未对操作程序进行过多的描述，而是侧重对毒理学技术原理的解释，并尽可能涵盖我国国家标准与经济合作发展组织（OECD）、药品注册要求国际协调会议（ICH）、国际化学品安全规划署（IPCS）、美国食品药品监督管理局（FDA）等权威部门发布的规范要点，希望能够为食品毒理学工作者提供参考。
本书的编写出版得到了国家重点研发计划课题“食品污染物危害评估整合技术与应用研究”（2018YFC1603102）和“混合污染联合风险评估整合模型及总风险概率评估研究”（2018YFC1603003）的部分资助，该课题的研发目标也体现了书中所介绍的现代食品毒理学发展方向。本书引用了许多专著、报告和研究论文，主要参考文献已经列入章尾，但限于篇幅未能全部注明，在此向相关的作者致谢！
本书由来自杭州医学院、国家食品安全风险评估中心和湖南省疾病预防控制中心的毒理学工作者合作编写。由于作者能力和时间等因素的限制，本书难免会存在疏漏或不妥之处，敬请读者批评指正。

编者
2020年4月

王茵，浙江省医学科学院研究员，。浙江省医学重点学科营养学的学科带头人，首批“浙江省卫生高层次创新人才”培养对象及省151第二层次人才培养对象。近年来先后负责或参加美国NIH课题、国家支撑项目、国家自然科学基金、浙江省科技厅重大专项等二十多项省部级课题，获科研经费1500多万。研究方向为微量营养素与人体健康关系及生物活性成分与人体健康效应的研究。建立了营养学浙江省医学重点学科和浙江省保健食品技术创新服务平台。首次系统研究了补充多种微量营养素对儿童营养与健康状况，学习认知能力影响，研究了我国儿童微量营养素缺乏的预防控制策略。在第三代保健食品研究开发技术平台构建及应用过程中建立了第三代保健食品的系统集成研发技术平台，包括功能成分提取分离（超临界CO2提取、膜法分离、超声波辅助等技术）、生物活性成分分析检测（番茄红素、血红素、牛肝活性肽等）、安全性与功能评价、产品研发等技术平台。利用上述平台自主研制开发了第三代保健食品22项，已取得保健食品证书11项；申请国家发明专利12项，其中已获专利授权8项；为30余家企业进行保健食品技术开发服务，开发了51项保健食品，并均已取得保健食品证书，产品投入市场后，取得了显著的社会经济效益，为企业转型升级提供了技术支撑。在平台建立和应用过程中，对保健食品原料提取分离技术及其功能因子评价等方面进行了相关研究，发表论著6部，学术论文202篇，会议论文8篇。近年来获省部级以上科技进步奖6项、国家发明专利9项、国家保健食品批准证书10多项。发表科研论文约200篇。为30多家保健食品企业提供技术支撑；为浙江省保健食品的发展做出了重大贡献。近几年来引进经费2500万元，成果转化业绩突出，产生了巨大的经济效益和社会效益。

本书详细介绍了食品毒理学的基本理论，食品毒理学安全性评价的技术方法，毒理学方法在重金属、生物毒素、持久性污染物等化学物危害评估中的应用，新食品原料、转基因食品、食品添加剂、食品接触材料、农药和兽药的安全性评价应用案例，以及食品毒理学的未来发展趋势。内容丰富新颖，具有很强的学术性和实用性。
本书可为食品毒理学领域的研究者提供专业参考，也适合从事食品安全风险评估的专业人员阅读使用。

第一章食品毒理学基本概念001
第一节毒性和毒效应001
一、毒性的概念及分类001
二、毒性作用及分类002
三、选择性毒性、靶器官和高危险人群005
四、生物学标志006
第二节剂量-反应关系007
一、剂量007
二、暴露特征008
三、剂量-反应关系和剂量-效应关系008
参考文献017

第二章毒性作用机制018
第一节生物膜与生物转运018
一、生物膜018
二、吸收019
三、分布020
四、排泄024
第二节生物转化026
一、生物转化和毒物代谢酶027
二、Ⅰ相反应031
三、Ⅱ相反应038
四、影响生物转化的因素040
第三节毒作用机制042
一、终毒物的形成和解毒042
二、毒性作用的信号转导机制046
三、修复和修复失控048
参考文献051

第三章毒性作用影响因素052
第一节化学物因素052
一、化学结构052
二、理化性质054
三、纯度056
第二节机体因素056
一、物种、品系差异对毒性作用的影响057
二、个体间的遗传学差异对毒性作用的影响058
三、机体其他因素对毒性作用的影响060
第三节暴露因素062
一、暴露剂量与内剂量063
二、暴露途径063
三、暴露持续时间064
四、暴露频率064
五、溶剂与助溶剂064
第四节环境因素065
一、气象因素065
二、噪声与辐射065
三、昼夜与季节节律066
四、动物饲养条件066
第五节化学物的联合作用066
一、联合作用的方式067
二、联合作用的类型067
三、联合作用的评价069
参考文献072

第四章一般毒性与特殊毒性073
第一节一般毒性073
一、急性毒性073
二、蓄积作用074
三、亚急性、亚慢性和慢性毒性075
第二节遗传毒性与致癌性075
一、遗传毒性075
二、遗传毒性试验076
三、致癌性076
四、遗传毒性试验对于致癌性的预测077
第三节发育毒性与致畸作用078
一、基本概念和发育毒性的终点078
二、发育毒理学的历史079
三、发育毒性效应的流行病学081
四、发育毒性作用特征083
五、发育毒性和致畸作用的评价090
第四节内分泌干扰作用094
一、内分泌系统的组成与功能094
二、化学物质对内分泌腺的毒效应及机制096
三、内分泌毒作用检测方法098
第五节神经毒性101
一、概述101
二、外源化学物对神经系统的毒作用102
三、神经毒性的作用机制104
四、神经毒理学研究方法与评价108
第六节免疫毒性110
一、概述110
二、免疫毒性作用及其机制114
三、免疫毒性作用常用检测方法124
参考文献130

第五章急性毒性试验方法132
一、实验目的132
二、急性毒性试验方法要点133
三、急性毒性作用观察135
四、急性毒性分级136
参考文献137

第六章遗传毒性试验方法139
第一节细菌回复突变试验139
一、实验目的139
二、实验原理139
三、实验方法139
第二节哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验144
一、实验目的144
二、实验原理144
三、实验方法145
四、结果的处理与判定152
第三节小鼠精原细胞或精母细胞染色体畸变试验154
一、实验目的154
二、实验原理154
三、实验方法154
四、结果的处理与判定161
第四节体外哺乳类细胞染色体畸变试验162
一、实验目的162
二、实验原理162
三、实验方法163
四、结果的处理与判定170
参考文献174

第七章亚急性和亚慢性毒性试验方法176
第一节28d经口毒性试验176
一、实验目的和原理176
二、实验方法176
三、结果评价179
四、报告179
第二节90d经口毒性试验180
一、实验目的和原理180
二、实验方法181
三、结果评价184
四、报告185
参考文献186

第八章生殖和发育毒性试验方法187
第一节生殖毒性试验187
一、实验目的187
二、实验原理187
三、实验方法187
四、结果的判定与解释194
第二节扩展一代生殖毒性试验195
一、实验目的195
二、实验原理195
三、实验方法195
四、数据处理和结果评价203
五、试验报告204
六、试验结论205
七、试验的解释206
参考文献206

第九章慢性毒性与致癌性试验方法207
第一节慢性毒性试验207
一、实验目的和原理207
二、实验方法207
三、结果的判定与解释213
第二节致癌试验214
一、实验目的和原理214
二、实验方法217
三、结果的判定与解释218
参考文献219

第十章化学污染物的危害评估221
第一节危害评估的基本原则和方法221
一、危害识别的基本原则和方法221
二、危害特征描述的基本原则和方法222
第二节重金属的危害评估225
一、一般特征225
二、吸收、分布、代谢和排泄226
三、毒理学数据227
四、人群流行病学数据230
五、危害特征描述233
第三节生物毒素的危害评估233
一、黄曲霉毒素234
二、伏马菌素237
第四节持久性有机污染物及加工过程污染物的危害评估239
一、二英及其类似物240
二、加工过程产生的化学污染物的危害评估246
参考文献252

第十一章申报许可产品的安全性评价261
第一节新食品原料261
一、概述261
二、我国的新资源食品管理制度262
三、毒理学安全性评价263
四、安全性评估意见中毒理学资料要求264
第二节转基因食品265
一、概述265
二、转基因食品的安全性评价267
三、我国转基因植物及其产品食用安全性评价的相关法规269
第三节食品接触材料272
一、概述272
二、毒理学安全性评价资料要求273
第四节食品添加剂275
一、概述275
二、安全性评估所需资料276
三、《食品安全国家标准食品安全性毒理学评价程序》中针对食品添加剂的要求277
第五节农药278
一、概述278
二、毒理学安全性评价资料要求280
第六节兽药286
一、概述286
二、毒理学安全性评价资料要求287
参考文献290

第十二章21世纪毒理学检测（TT21C）291
第一节TT21C的提出与意义291
第二节基于TT21C的风险评估（RISK21）293
参考文献295

第十三章毒性通路与有害结局路径（AOP）297
第一节毒性通路的概念297
第二节有害结局路径（AOP）298
一、AOP的提出与意义298
二、AOP的构建300
三、AOP的评定301
参考文献302

第十四章以生理学为基础的毒代动力学模型（PBTK）304
第一节毒代动力学模型304
一、模型原理304
二、毒代动力学模型的重要参数306
三、模型应用中需要注意的问题307
第二节以生理学为基础的毒代动力学模型309
一、概念和意义309
二、PBTK模型构建310
三、PBTK在IVIVE中的应用311
参考文献311

第十五章毒理学新技术与替代方法313
第一节毒理学新技术313
一、高通量筛选314
二、细胞成像技术与高内涵316
三、毒理组学方法317
四、计算毒理学与毒理学关注阈值319
第二节体外替代方法321
一、体外模型322
二、体外替代实验方法324
参考文献327

第十六章循证毒理学331
第一节循证医学331
一、循证医学实践的步骤331
二、系统综述332
第二节循证毒理学332
一、循证毒理学的基本步骤332
二、meta分析实例336
参考文献340