新药研究与开发技术

药品的研发、生产、流通、使用四大环节构成了现代医药产业链，而药品研发在医药产业链中的地位举足轻重，引领着医药产业发展的良性循环。当前，药物创新朝着不断满足临床需求的目标前行，生物药则为药品市场增添了生机和活力。我国自2015年药品审评审批制度改革以来，随着国际化进程加快、本土与跨国药企合作升级，一系列创新药鼓励政策相继出台或正待颁布，促进了新药上市进程。数据显示，国家药品监督管理局(NMPA)在2018年批准了48个（进口38个、国产10个）新药上市；2019年批准了53个（进口39个、国产14个）新药上市。可以看出，中国药企新药研发与国际先进水平之间的差距正逐步缩小。
药学类专业（药学、制药工程、生物制药、中药、药物制剂等）设置综合应用性的新药研发课程尤为必要，有利于夯实学生的专业知识基础，更利于培养学生的创新精神和学以致用的理念。经过缜密分析和研讨，以下简要归纳出新药研发课程的基本性质和要求。一是理论综合性，除了医药学专业知识以外，新药研发涉及生命科学、生物信息学、计算机科学等多学科理论体系；二是实践应用性，要求密切联系研发工作实际，灵活运用各类实验技术解决具体问题；三是规范合法性，即新药的研究程序、研究方法具有特殊性，必须严格执行各类研究质量管理规范、有关法律法规且符合道德伦理要求；四是前沿创新性，本学科随诸多新兴学科而发展，对新药研发相关课题的创新性思考、前瞻性判断和专业化决策能力至关重要；五是信息广泛性，要求能够系统地检索并合理利用如药品、市场、技术前沿成果和知识产权保护等多方面信息资源。
新药研发系指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，包括先导化合物的发现研究，以及充分验证候选药物安全、有效且质量稳定可控的开发研究两大阶段。基于课程基本性质及要求，本教材构建了与新药研发流程较为统一的框架体系，以明确学习目标和课程知识脉络，进而深入具体内容和重要课题的讨论和阐释。主要章节包括绪论、新药设计与发现研究、新药工艺与质量研究、新药的药理毒理研究、新药的临床试验研究、新药注册与上市管理、新药选题与信息利用等。在本书编写中，注意统筹把握系统性与针对性、应用性与创新性、经典理论与最新成果等相互关系。譬如，该课程知识范围广、综合性强，需要有的放矢、突出重点，对涉及《药理学》《药物化学》《药剂学》《药物分析学》《药事管理学》等已修内容时，着重从新药研发角度作简明扼要的应用性论述，基本知识内容以学生复习巩固为主。
新药研发课程知识内容错综复杂，应该自始至终清晰其结构主线：①二大阶段，指研究过程分为发现研究和开发研究两大阶段，主要是由先导化合物到候选药物，再到临床候选药物，直至上市新药的转化研究过程；②三级层面，指研究方案分为临床前研究、临床试验及上市监测三级层面，其区别在于研究对象类别（体外、动物模型、正常人体、适应证患者）及其数量不同，由此逐步推进新药研发进程；③四项内容，指新药研究分为药效学、药动学、毒代学、工艺及质量研究四项内容，目的是发现或验证新药的有效性、安全性和质量稳定可控性等。
本书参照最新药政法规和政策，着眼于学科前沿技术发展，力求通俗易懂、详略得当地整合新药研发所涉及的各学科专业知识。本书由安徽理工大学、安徽中医药大学、广东药科大学等高校的药学类专业教师编写，王效山教授予以审定。本书参考了国内外的一些书籍、文献资料，在此谨向有关作者表示诚挚感谢。由于新药研发题材的综合性、实践性要求高，技术信息量大，加之编者的学术水平所限，本书尚存在不足和疏漏之处，期盼广大读者和专家不吝指正。

编者
2020年5月于安徽理工大学

陈小平，安徽理工大学，系主任，教授，教授级高级工程师，1995年国家首批注册执业药师，1998年12月取得高级工程师职称。主讲《新药研究与开发》、《药剂学》、《天然药物化学》、《药物分析》、《制药工程专业实验》等课程。具多年新药研发的实践经历，在《新药研究与开发》课程教学的学生测评中受到好评，一直从事新药的研发与教学工作。
从事制药新产品开发、生产管理和教学科研等二十余年。主持完成科研项目如双氯灭痛、枸橼酸他莫昔芬、羧甲基淀粉钠的合成工艺,复方甲硝唑乳剂的制备和稳定性研究，诺氟沙星酯的研制等。发表论文20余篇，主持省部级项目3项。

本书紧紧围绕新药发现和开发研究主线，系统地介绍了新药研发基本原理及其技术方法，分析和阐释了新药结构设计、生物活性筛选、工艺质量研究、药理毒理研究和临床试验研究，以及新药注册管理和新药研发信息利用等内容，并对新药研发选题、新药研发策略及方式等予以前瞻性的评述。本书结构体系新颖、实用价值突出、语言通俗易懂，可读性与适用性强。
本书适合高等院校药学、制药工程、生物制药、中药、药物制剂等专业教学使用，同时可供从事新药研发工作的相关人员作参考资料。

第一章绪论
第一节现代药学发展历程001
第二节新药研发的生物学基础003
一、分子生物学概述003
二、基因组学概述006
三、生物技术概述008
四、新药研发与生命科学012
第三节新药及其研发过程014
一、新药的定义和类型014
二、新药研发的基本过程014
三、新药研发的基本属性017
第四节新药研发的风险和利益018
一、新药研发的特点018
二、新药研发的风险020
三、新药研发的利益023

第二章新药设计与发现研究
第一节概述025
一、配基与靶点026
二、定量构效关系040
三、分子结构设计042
四、先导物的质量评价044
第二节先导化合物的产生途径047
一、传统或经典途径 047
二、天然化合物的筛选048
三、合理药物设计与虚拟筛选055
四、组合化学与高通量筛选062
五、其他筛选方法067
第三节先导化合物的优化068
一、生物电子等排069
二、前药修饰074
三、软药设计079
四、立体异构及外消旋转换082
五、其他优化方法086

第三章新药工艺与质量研究
第一节概述091
一、工艺与质量研究内容092
二、工艺与质量研究程序092
第二节新药的制备工艺研究095
一、化学合成药物095
二、中药及天然药物103
三、生物技术药物105
四、药物制剂109
五、制备工艺研究实例113
第三节新药的质量控制研究118
一、质量标准的研究118
二、标准物质的研究130
三、质量稳定性的研究131
四、质量标准研究实例133
第四节试验设计及优选方法142
一、单因素平行试验142
二、正交试验设计144
三、均匀试验设计147
四、混料设计151

第四章新药的药理毒理研究
第一节概述155
一、药理毒理研究内容155
二、药理毒理研究程序156
三、非临床研究质量管理规范157
第二节临床前药效学评价160
一、主要药效学研究160
二、一般药理学研究163
第三节临床前安全性评价166
一、一般毒性试验166
二、特殊毒性试验175
三、药物依赖性试验186
四、刺激性、过敏性和溶血性试验190
第四节临床前药代学评价197
一、研究意义与目的197
二、试验设计方法198
三、评价内容及要求199
四、毒代动力学试验202

第五章新药的临床试验研究
第一节概述205
一、法规及伦理学要求205
二、临床试验质量管理规范206
三、临床试验分期及研究程序209
第二节Ⅰ期临床试验210
一、人体耐受性试验210
二、临床药代动力学试验212
三、Ⅰ期临床试验报告217
第三节Ⅱ期和Ⅲ期临床试验218
一、受试者选择与退出218
二、试验方案设计219
三、多中心试验224
四、偏倚的控制225
五、病例报告表226
六、数据管理与统计分析227
七、试验报告格式227
八、质量保证与质量控制227
九、新药申请227
第四节Ⅳ期临床试验和上市监测228
一、Ⅳ期临床试验的特点228
二、Ⅳ期临床试验的内容228
三、Ⅳ期临床试验的要求229
四、不良反应的上市监测229
第五节生物等效性试验231
一、生物利用度与生物等效性231
二、生物等效性的研究意义231
三、生物等效性试验方法232
四、生物等效性试验报告236

第六章新药注册与上市管理
第一节基本制度和要求237
一、药品注册相关概念237
二、药品注册基本制度238
三、药品注册工作时限241
第二节药品注册的分类管理242
一、药品注册分类242
二、申报资料项目243
三、申报资料要求245
第三节新药注册的审评审批248
一、注册基本程序249
二、新药的注册检查250
三、新药的注册检验251
四、新药加快上市程序252
五、原辅包关联审评审批253
第四节新药的知识产权254
一、药品知识产权类型254
二、药品知识产权法规256
三、新药研发的专利信息258
四、新药研发的专利策略258

第七章新药选题与信息利用
第一节新药研发及其进展261
一、新药研发概况261
二、新药研发的学科发展264
三、新药研发的技术进展270
第二节新药选题及研发策略276
一、选题基本要求277
二、选题途径与方法278
三、研发策略与方式283
第三节新药研发的信息资源295
一、索引和文摘295
二、学术期刊论文296
三、专利文献数据库297
四、综合性文献数据库301
五、常用药学工具书302
六、其他信息资源304
第四节新药研发的信息利用305
一、信息资源的检索方法305
二、新药项目论证和调研312
三、新药研究综述的撰写317

参考文献