制药行业质量风险管理：实践指南

背景
近年来，全球制药行业监管法规和质量管理理念不断发展，特别是质量风险管理（QRM）、质量源于设计（QbD）及产品生命周期中的药品质量体系（PQS）、数据完整性等理念和要求逐渐在制药行业得到了广泛的认可。为了使这些理念在药品生命周期活动中能够更好地贯彻，中国、欧美、WHO等的药监组织发布或更新了一系列法规和指南。法规和指南的更新必然会要求制药行业按照严格的标准建立稳健的药品质量体系，同时需要落实在药品生命周期全过程中。
在药监系统全力推行科学监管的背景下，制药行业也在积极使用风险管理的理念和方法进行合规决策、质量决策、投资决策、运营决策等系列活动。
本书基于ICH《Q9质量风险管理》的框架，结合ICH《Q8 药品开发》、ICH《Q10 药品质量体系》等原则和理念，为制药行业提供一种成功且有效的综合质量风险管理应用方案，侧重在“实践”层面。
范围
本书分为3个部分。第1部分为概述性质内容，说明了质量风险管理在产品生命周期中的应用实践基础，涉及质量文化、方法和工具以及质量风险管理计划等方面的内容；第2部分为应用实践部分，阐述了质量风险管理在工艺、设施/设备、计算机化系统、验证、质量体系、QC实验室活动、运营维保等不同方面的风险管理实践工作，同时针对原料药、无菌药品、生物制品、口服固体制剂等不同产品类型的风险管理应用活动进行了说明；第3部分为质量风险管理与相关指南。
本书同时还囊括了交叉污染风险管控、高危害药物、云合规、数据完整性等国内外制药行业重点关注的主题。
特点
以下为本书的重要原则：
● 强调药品生命周期（lifecycle）。
● 强调“质量源于设计”（QbD）。
● 采用基于科学的方法。
● 采用基于风险的方法。
● 强调对产品和工艺的理解。
● 强调关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的重要性。
● 综合国际药品监管组织现行GxP法规对质量风险管理的要求。
● 良好工程管理规范（GEP）。
● 知识管理。
● 持续改进。
本书的内容是指导制药行业质量风险管理工作做什么及如何做，任何描述均是对质量风险管理实践应用工作的补充，本书中同时贯穿了最新的风险管理要求和案例分析。
术语和缩略语
本书作者尽可能引用了国际通用的标准术语和缩略语，由于翻译或引用外文著作时的局限性及国内应用的普遍性，在专业性上可能仍然存在差异，请各位读者及同行批评指正。
致谢
本书由香港奥星集团组织编写，主编何国强，副主编何建红、陈跃武，多名GMP专家、验证专家、制药工艺技术专家、制药工程装备专家参与编写和审核。
本书编写人员包括：
何国强、何建红、陈跃武、贾晓艳、张新、韩源、刘宪如、赵卫忠、董宁、贾翠玲、袁炳辉、孔贺、宋晓龙、蔡文昌、韩俭、曹蓓楠、刘志军、王法、梁国忠、赵厚猛、聂飞、康安、柯争先、Minglu Qiu、徐文斌、耿攀、史毅、杨英伟、张涛、李庆峰、刘转、杨莉军、吴国强、王亚欣、刘致、赵晓科、朱印全、谢晓明、刘慈、鲍晓领、臧传梅、路涛、温丽燕、贺玮洁、张建业、刘前进、陈勇、叶坚强、崔勇。
本书审核人员包括：
何国强、何建红、陈跃武、刘继峰、贾晓艳、徐文斌、袁炳辉、韩源、张龙、邓哲、桂加胜、马安亮、周宁、李艳平。
本书的技术顾问组成员包括：
康伟、王玮、Daniel Ding、Xu Xuan、张扬、闫永辉、Vincent Hon Kin Li。
本书特别感谢香港中文大学医学院研究教授Vincent H.L. Lee，他曾任香港中文大学药学院院长,在制药领域有着深厚的专业基础、丰富的教学和研究经验，参与出版了多本药学专业论著。他对本书的编写工作给予了充分的肯定。
全书由何国强、何建红、陈跃武统稿。
本书可作为从事制药企业技术转移、项目建设、调试确认和验证活动及常规生产质量活动的QA人员、QC人员、工程设备人员、生产人员的工具书。读者可以从全书针对风险管理实践与案例的系统展示中，全瞻性地掌握制药企业进行的一些通用风险管理活动，从而对制药项目有参考和指导作用。
由于制药行业科学技术日新月异，药品监管规范和标准逐步稳健发展，本书内容仅反映了截至其完稿日期前对编者质量风险管理相关的法规、指南和标准的理解。同时，由于编者水平有限、时间仓促，书中可能存在不妥之处。本书中翻译参考了部分英文文献，若译文与英文文献原文不一致或广大读者对内容存疑，请参阅英文原文，并以英文原文为准。我们衷心希望制药行业专家和广大同仁不吝赐教、批评指正。

编者
2020年5月

本书旨在为制药行业提供一种成功且有效的综合质量风险管理实践应用方案。
全书分为3个部分：第1部分为概述性内容，说明了质量风险管理在产品生命周期中的应用，质量风险管理与质量文化，质量风险管理方法和工具,质量风险管理计划与质量风险管理团队四方面的内容；第2部分为应用实践部分，阐述了质量风险管理在工艺、项目、设施、计算机化系统、验证、质量体系、质量控制、运营维保等不同方面的实践工作；第3部分为质量风险管理与相关指南简述。此外，本书还阐述了交叉污染风险管控、高危害药物、云合规、数据完整性等国内外制药行业重点关注的主题。
本书适用于制药行业从业技术人员。

第1部分概述001
第1章质量风险管理在产品生命周期中的应用003
参考文献007

第2章质量风险管理与质量文化009
2.1与质量风险管理有关的规范性文件及指南解析009
2.2质量风险管理在质量管理体系核心要素中的应用010
2.3质量风险管理的实践应用探讨011
2.4小结013
参考文献013

第3章质量风险管理方法和工具015
3.1风险管理工具与方法的简要说明015
3.2风险管理工具案例说明017
3.3小结019
参考文献020

第4章质量风险管理计划与质量风险管理团队021
4.1质量风险管理计划021
4.2质量风险管理团队022
参考文献023

第2部分质量风险管理实践025
第5章质量风险管理在工艺中的应用027
5.1工艺开发与QbD027
5.2技术转移风险评估034
5.3混粉工艺风险评估043
5.4消毒效果确认风险评估047
5.5无菌工艺模拟试验风险评估050
5.6工艺验证风险评估055
5.7清洁验证风险评估060
5.8包装工艺风险评估064
5.9运输工艺风险评估068
参考文献075

第6章质量风险管理在项目中的应用077
6.1项目风险评估077
6.2风险管理与GEP081
6.3GMP设计审核085
6.4多产品共线评估096
6.5高危害药物生产设施风险评估107
参考文献112

第7章质量风险管理在设施中的应用115
7.1制药用水系统风险评估115
7.2HVAC系统风险评估121
7.3仓储系统风险评估127
参考文献133

第8章质量风险管理在计算机化系统和数据完整性中的应用135
8.1质量风险管理在计算机化系统中的应用135
8.2质量风险管理在数据完整性中的应用143
8.3云合规验证与风险评估155
参考文献167

第9章质量风险管理在验证活动中的应用169
9.1验证策略的设计169
9.2确定需求和用户需求说明176
9.3设计与设计风险评估179
9.4系统审核与再验证活动181
参考文献186

第10章质量体系中的风险管理187
10.1质量风险管理在偏差处理中的应用187
10.2风险评估用于确定CAPA192
10.3质量风险管理在变更中的应用199
10.4质量风险管理在供应商审计中的应用204
10.5缺陷项目的分类评估210
参考文献215

第11章质量风险管理在质量控制中的应用217
11.1分析仪器风险评估217
11.2分析方法风险评估223
11.3OOS、OOT的调查与趋势评估231
参考文献239

第12章风险管理与运营维保241
12.1精益生产241
12.2校准251
12.3维护261
12.4退役266
参考文献270

第13章质量风险管理在药品生产中的应用271
13.1质量风险管理在原料药生产中的应用271
13.2质量风险管理在无菌药品生产中的应用276
13.3质量风险管理在生物制品生产中的应用282
13.4质量风险管理在口服固体制剂中的应用295
参考文献302

第14章数据统计分析305
14.1监管机构的“统计”期望305
14.2取样方法简介305
14.3描述性统计量306
14.4数据的可视化307
14.5推断性统计量309
14.6统计过程控制313
14.7小结316
参考文献316

第3部分质量风险管理与相关指南317
第15章质量风险管理与监管组织319
15.1NMPA319
15.2ICH319
15.3FDA320
15.4欧盟320
15.5PIC/S321
15.6WHO321
15.7行业组织322
15.8小结323
参考文献323

第16章质量风险管理主要指南简述325
16.1ICH《Q9质量风险管理》325
16.2WHO《质量风险管理指南》325
16.3PIC/S《质量风险管理实施备忘录》327
16.4小结328