烟碱型乙酰胆碱受体信号通路在神经保护中的作用

烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）是一种典型的配体门控离子通道，能引起跨质膜的阳离子选择性电流。在暴露于激动剂的情况下，nAChR以一种活跃的开放状态存在，并引起神经元的快速去极化。除了急性离子反应外，人们普遍认为nAChRs介导了细胞功能的长期修饰。在习惯性吸烟和用乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂治疗阿尔茨海默病期间，nAChRs持续刺激较长时间。长期吸烟、尼古丁应用或暴露于乙酰胆碱酯酶抑制剂可诱导nAChRs上调，并且其在大多数情况下有助于细胞反应。这种长期的nAChR刺激有助于复杂的细胞内信号形成，导致中枢神经系统（CNS）中表达nAChR的细胞的功能变化。nAChRs作为产生快速离子电流的配体门控离子通道的概念可能会被更复杂的机制所补充，其中nAChRs是触发细胞内信号转导逐渐改变细胞功能的重要元件。神经保护是尼古丁和乙酰胆碱酯酶抑制剂（包括用于治疗阿尔茨海默病的多奈哌齐）诱导的渐进性功能改变的主要效果之一。
本书的目的是描述目前关于nAChR刺激触发的信号转导在神经保护中的作用和机制的相关知识，以对抗神经退行性疾病危险因素的毒性效应，主要主题是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中nAChRs介导的神经保护。本书的作者是由日本吸烟研究基金会（SRF）支持的研究项目的成员。SRF项目的标题是“长期刺激nAChRs引起的功能变化”“大脑烟碱型乙酰胆碱受体与阿尔茨海默病——创新治疗策略的建议”和“吸烟与神经系统”。在此感谢SRF多年来的支持。
为了应对临床和实验室神经药理学和神经化学领域的快速发展，我们深入报道了基础研究中nAChR介导的神经保护，以及神经退行性疾病中有效神经保护策略临床应用的未来发展。希望我们的工作将引起人们对中枢神经系统中尼古丁神经保护信号这一极具吸引力的课题的更大兴趣。

日本京都  Akinori Akaike
日本札幌  Shun Shimohama
日本横滨  Yoshimi Misu

胡清源，国家烟草质量监督检验中心，研究员 主任，现任国家烟草质量监督检验中心主任、世界卫生组织(烟草控制框架公约)第9、10条工作组中国政府代表，烟草网络实验室中国代表。中国实验室认可委员会食品技术委员会委员、能力验证及食品标样技术委员会委员等职。
  始终关注吸烟与健康的研究，主要从事烟草化学、生物标志物研究工作，主要方向包括采用波谱分析技术研究烟草、烟气相关成分与健康关系。在Analytical Chemical Acta，European Journal of Inorganic Chemistry, Journal of Pharmaceutical and Biomedical, Food and Chemical Toxicology 等发表论文和参加教材编写30 余篇（项）。

本书围绕日本吸烟研究基金会（SRF）的支持研究项目—“长期刺激nAChRs引起的功能变化”“大脑烟碱型乙酰胆碱受体与阿尔茨海默病—创新治疗策略的建议”和“吸烟与神经系统”，深入探讨了神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中nAChRs介导的神经保护作用。为了应对临床和实验室神经药理学和神经化学领域的快速发展，图书从不同角度全面深入地总结了基础研究中nAChR介导的神经保护，以及神经退行性疾病中有效神经保护策略临床应用的未来发展。

第1章 概述 / 001
1.1 简介 / 002
1.2 烟碱型乙酰胆碱受体的结构和药理特性 / 004
1.3 烟碱型乙酰胆碱受体介导的神经保护作用 / 007
1.4 烟碱型乙酰胆碱受体触发的细胞内信号转导 / 009
1.5 用于治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂 / 011
1.6 总结 / 012
参考文献 / 013

第2章 中枢神经系统烟碱型乙酰胆碱受体的活体显像 / 018
2.1 引言 / 019
2.2 核医学成像设备 / 019
2.2.1 正电子发射断层扫描 / 019
2.2.2 单光子发射计算机断层扫描 / 021
2.3 烟碱型乙酰胆碱受体的成像探针 / 022
2.3.1 α4β2亚型成像探针 / 022
2.3.2 用于α7亚型的成像探针 / 026
2.4 人脑烟碱型乙酰胆碱受体显像 / 027
2.4.1 (S)-11C-烟碱 / 027
2.4.2 123I-5IA / 028
2.4.3 18F-2FA / 029
2.4.4 (-)-18F-氟巴汀 / 030
2.4.5 α7-nAChR成像探针 / 031
2.5 烟碱型乙酰胆碱受体密度的改变 / 032
2.5.1 阿尔茨海默病 / 032
2.5.2 痴呆症的其他原因 / 033
2.5.3 帕金森病 / 034
2.5.4 其他疾病 / 034
2.5.5 吸烟者 / 036
2.6 小鼠脑内烟碱型乙酰胆碱受体显像 / 037
参考文献 / 041

第3章 中枢神经系统胆碱能传递的新视角 / 048
3.1 引言 / 049
3.2 乙酰胆碱受体在细胞内的分布 / 050
3.2.1 毒鼠强的乙酰胆碱受体 / 050
3.2.2 烟碱型乙酰胆碱受体 / 053
3.3 乙酰胆碱在突触后神经元中的掺入 / 054
3.4 突触乙酰胆碱浓度和胆碱-乙酰胆碱循环的调节 / 055
3.5 观点 / 057
参考文献 / 058

第4章 烟碱型乙酰胆碱受体信号转导：神经保护作用 / 063
4.1 引言 / 064
4.2 烟碱受体的神经保护作用 / 065
4.3 刺激烟碱受体发挥神经保护作用的机制 / 066
4.4 烟碱长期刺激下烟碱型乙酰胆碱受体上调的机制 / 067
4.5 长期刺激烟碱受体引起受体上调的烟碱神经保护作用的增敏机制 / 068
4.6 星形胶质细胞中刺激烟碱型乙酰胆碱受体对脑炎症反应的影响 / 070
4.7 结论与展望 / 073
参考文献 / 074

第5章 烟碱型乙酰胆碱受体对小胶质细胞谷氨酸转运体的调节：小胶质细胞在神经保护
中的作用 / 077
5.1 小胶质细胞 / 078
5.2 小胶质细胞的神经炎症和神经保护作用 / 078
5.3 烟碱型乙酰胆碱受体与小胶质细胞 / 079
5.4 谷氨酸转运蛋白与小胶质细胞 / 081
5.5 烟碱型乙酰胆碱受体与谷氨酸转运体 / 082
5.6 α7烟碱型乙酰胆碱受体与小胶质细胞谷氨酸转运体 / 083
5.7 以α7 nAChR为靶点治疗神经系统疾病的药物开发 / 086
5.8 结论 / 087
参考文献 / 087

第6章 Shati/Nat8l和N-乙酰天冬氨酸（NAA）在调节控制烟碱型乙酰胆碱受体在动物
模型和人类的神经和精神疾病中具有重要作用 / 096
6.1 引言 / 097
6.2 Shati/Nat8l与药物奖赏 / 099
6.2.1 伏隔核Shati/Nat8l在烟碱效应中的作用 / 099
6.2.2 纹状体Shati/Nat8l与奖赏系统 / 103
6.3 学习与记忆中的Shati/Nat8l / 109
6.3.1 学习与记忆中大脑海马区的Shati/Nat8l / 109
6.3.2 累积Shati/Nat8l对学习与记忆和情绪行为的影响 / 110
6.3.3 Shati/Nat8l在轴突生长中的作用 / 111
6.4 Shati/Nat8l与精神病 / 112
6.4.1 抑郁症患者与NAA / 112
6.4.2 Shati/Nat8l与小鼠抑郁行为 / 112
6.4.3 Shati/Nat8l与产后抑郁症 / 113
6.5 结论 / 114
参考文献 / 115

第7章 烟碱型乙酰胆碱受体对脑血管疾病病理的调节作用 / 119
7.1 引言 / 120
7.2 中风疾病概述 / 121
7.3 缺血性中风和nAChRs / 123
7.3.1 内源性胆碱能系统调节缺血损伤的作用 / 123
7.3.2 nAChR激动剂对缺血性损伤的影响 / 126
7.4 出血性中风和nAChRs / 132
7.4.1 nAChRs激动剂对脑出血（ICH）的影响 / 132
7.4.2 nAChR激动剂对蛛网膜下腔出血（SAH）的影响 / 136
7.5 烟碱、吸烟和中风：潜在的关联 / 136
7.6 结论与未来展望 / 138
参考文献 / 139

第8章 烟碱型乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病和帕金森病的病理学与治疗中的作用 / 145
8.1 引言 / 146
8.2 阿尔茨海默病和nAChRs / 149
8.2.1 nAChR增强显示对谷氨酸毒性具有神经保护作用 / 149
8.2.2 烟碱保护神经元免受Aβ毒性 / 150
8.2.3 加兰他敏作为nAChRs的变构增强配体（APL），在体外阻断Aβ增强的谷氨酸毒性 / 153
8.2.4 加兰他敏诱导的通过小胶质细胞刺激nAChR来介导的Aβ清除 / 153
8.2.5 多奈哌齐通过刺激α7nAChR来促进NMDA受体的内化，并减轻谷氨酸的细胞毒性 / 155
8.2.6 多奈哌齐直接作用于小胶质细胞，抑制其炎症激活 / 155
8.2.7 AD样小鼠模型中小胶质细胞CD68和α7nAChR表达的时间变化 / 156
8.3 帕金森病和nAChRs / 156
8.3.1 nAChR增强显示多巴胺能神经元对鱼藤酮细胞毒性的保护作用 / 156
8.3.2 nAChR增强显示多巴胺能神经元对6-OHDA诱导的半巴金森啮齿动物模型的保护作用 / 157
8.3.3 加兰他敏对黑质纹状体末梢α4 nAChR的调节作用调节多巴胺受体介导的旋转行为 / 159
8.3.4 烟碱在MPTP诱导的帕金森模型中的神经保护作用 / 160
8.4 通过四种途径增强nAChR的神经保护作用 / 161
8.4.1 PI3K/AKT通路 / 161
8.4.2 JAK2/STAT3途径 / 161
8.4.3 MEK/ERK路径 / 162
8.4.4 小胶质细胞CaM/CaMKII/Aβ吞噬途径 / 162
8.5 结论 / 162
参考文献 / 163

第9章 烟碱型乙酰胆碱受体介导的SAK3诱导的神经保护 / 171
9.1 引言 / 172
9.2 mAChRs介导的神经保护作用 / 173
9.3 nAChR介导的神经保护作用 / 173
9.4 新型nAChR调节剂SAK3的研制 / 175
9.5 SAK3对脑缺血的神经保护作用 / 175
9.6 SAK3改善他巴唑诱导的胆碱能神经元损伤 / 177
9.7 SAK3通过nAChR进行神经保护 / 179
9.8 总结 / 180
参考文献 / 180

第10章 去除血液淀粉样蛋白作为一种治疗阿尔兹海默病的策略：吸烟和烟碱的影响 / 186
10.1 引言：阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白（Aβ） / 187
10.2 吸烟、烟碱和阿尔茨海默病 / 188
10.2.1 吸烟与AD患病率 / 188
10.2.2 AD病理与吸烟 / 189
10.2.3 烟碱乙酰胆碱能受体和Aβs / 189
10.3 对去除血液中Aβ作为一种AD治疗系统的假设 / 190
10.4 Aβ去除活动设备的定义 / 191
10.5 用于血液Aβ去除的吸附装置 / 192
10.6 血液透析中血液透析器对血液中Aβ的清除 / 193
10.7 去除血液中的Aβs诱发Aβs流入血液 / 193
10.8 Aβs是否从大脑流入血液？ / 196
10.9 血液透析是去除血液中Aβ的方法之一，其对认知功能的影响 / 197
10.10 吸烟对血液Aβ去除的影响 / 199
10.11 吸烟对肾功能衰竭患者认知功能和脑萎缩的影响 / 200
10.12 总结 / 201
参考文献 / 201