国外名校名著--定量药理学应用

《定量药理学应用》在介绍药物开发中定量药理学的基本药代动力学和药效学概念之后，还介绍了许多具体应用实例，这些应用实例利用定量药理学学建模和模拟各种治疗领域，如儿科，糖尿病，肥胖，感染，精神病，阿尔茨海默氏症，皮肤病等。这些例子阐述了如何将药物开发各个阶段的成果纳入更及时和更具成本效益的进程，可以及时避免的昂贵的临床试验，加快候选药物的开发。

原著前言
建模和仿真工具在工程和航空航天工业中已应用多年，常通过对原型的迭代改进来优化原来成本极高的产品。目前现代药物开发正在根据这些开发过程中各阶段的信息来调整和整合类似的工具，这种综合即为定量药理学。随着监管负担的加重以及医生和患者的高期望值，通过实验来解决所有开放性问题既费钱又耗时。现在越来越多的决策制定系基于适当的建模和仿真，这使得以定量和客观的方式整合所有可用的信息成为可能。
本书提供了在药物开发中定量药理学应用现状的最新信息。在介绍药物开发中定量药理学的基本和潜在的药代动力学和药效动力学概念后，本书给出了应用定量药理学在各治疗领域进行建模和模拟的多个具体案例。这些章节内容均由来自学术界、制药企业和监管机构的前沿科学家们撰写，旨在通过案例说明如何将药物开发各个阶段的成果纳入一个更及时且更具成本效益的过程当中。在药物开发过程中，定量药理学决策工具的应用使得基于数据的客观决策成为可能。同时，这一过程还可以检识出多余或不必要的实验，以及一些可以避免的昂贵的临床试验。在加快候选药物的成功开发以节约成本之外，定量药理学在药物产品选择方面也具有重要的经济上的影响。不成功的候选药物可以被及早发现并中止，而无须为额外的研究再投入精力和有限的资源。因此，定量药理学的建模和仿真已成为一个强有力的工具，可以更快的速度和更高的成功率为患者们带来新的更好的药物。我们希望本书有助于推广药物开发中的建模和模拟的工作，并希望在未来获得更广泛的应用。
我们感谢所有为这本书作出贡献的同事，他们投入了大量的时间和精力，使这个设想中的项目得以成为现实。专家们在其专业领域工作繁忙，我们非常感谢他们将此项目置于优先的地位。特别感谢Daan Crommelin教授为本书提供了最初的契机。我们还要感谢Springer Science+Business Media团队在这个项目中愉快、专业和真诚的合作。最后，感谢我们家人的耐心和理解。

Stephan Schmidt, PhD（Orlando, FL, USA）
Hartmut Derendorf, PhD（Gainesville, FL, USA）




译者前言
定量药理学（pharmacometrics）是利用建模与模拟技术对药动学、药效学、机体功能、疾病机制和试验进程等信息进行定量化，用参数和图法表达结果，定量评价药理作用及其影响因素，从而为试验设计、研发决策和合理用药提供研究依据的一门新兴交叉学科。国内学术界、药政管理当局和企业界对定量药理的重视日益加深。1978年孙瑞元和金正均等教授筹办“中国药理学会数学药理学专业委员会”，并于1982年正式成立，两位教授堪称本学科的奠基者和引路人。2009年美国辉瑞公司和北京大学联合成立“北大辉瑞定量药理学培训中心”，用于培训定量药理学人才；负责此中心的卢炜教授对群体药动学在我国的普及做出了极大的贡献。目前在北京大学药学院、复旦大学医学院、上海中医药大学、皖南医学院等高校设有定量药理学硕士和博士课程。由焦正教授主持的群体药动学培训班，已举办多期，具有很强的针对性，颇受欢迎。国家药品监督管理局（NMPA）在近年颁布了多部定量药理相关指导原则。中国的企业界已逐步接受模型引导的药物研发概念，并已开始将定量药理学应用到全研发过程中。
定量药理学是一门交叉学科，目前相关专业书籍多数专注于模型构建理论，而对疾病病理生理及药物作用机制与模型构建，以及最后的模型应用之间的关系介绍较少。本书通过疾病基本理论背景与具体应用实例相结合的方式，对各疾病领域进行了全面的介绍，重点给出了定量药理学在药物研发的各个阶段应用的具体实例，从非临床到首次临床数据转化到药物上市后获利分析，从企业内部研发决策到监管部门决策均可发挥作用。书中虽然有较多的模型公式以及统计学概念，但更加偏重于解释原理和临床应用，相信能够对读者在自身领域的发展有很大启发。
即使本书原著已成文多年，随时间线的拉长在定量药理方面已经有更多新的理论方法和新的药物的应用案例，但书中的基本理论、内在逻辑思路仍然值得深究和学习。它是一本值得在相关领域的科研人员、医药企业等一线人员研读的著作。
本书能够出版与广大读者见面，离不开各方的努力。感谢焦正教授、卢炜教授在翻译过程中对全书的通篇校对工作，对于持有疑问的部分，更是请教了相应领域的教授学者以得到最准确的理解，力图在准确传达原书作者的思想的同时兼顾翻译的专业性，逻辑性；感谢康龙化成（成都）临床研究服务有限公司定量药理部团队的成员，通过查阅参考文献原文及相关领域专业文献资料，尽最大努力进行翻译及校正，特别感谢定量药理部团队的成员柳亚亚在组织和校对中的贡献，进行了大量细致耐心的校对工作。在翻译过程中，由于对原著解读、理解以及中英文表达的差异，难免存在不足和疏漏之处，请广大读者批评指正！

苏霞康龙化成（成都）临床研究服务有限公司

《定量药理学应用》全书共19章，其中：第1章主要介绍了药物开发中定量药理学所涉及的药代动力学和药效学的概念与理论基础；第2～19章则分章讲述应用定量药理学在各个治疗领域进行建模的具体案例，这些案例旨在说明如何将药物开发各阶段的成果纳入一个更及时且更具成本效益的过程中。期望本书的内容有助于定量药理学建模和模拟工作在我国药物开发中逐步开展与推广。
《定量药理学应用》可供从事定量药理学原理和方法研究、药代动力学、药效学、精准给药、新药开发更各个方向的科研人员参考使用，也可作为药学、临床药学等专业方向的研究生教材。

第1章 定量药理学导论——以生理药代动力学为重点
1.1引言  1
1.2经典PK分析  1
1.3PBPK建模  4
1.3.1PBPK的历史与方法论  4
1.3.2PBPK模型中隔室的数量  6
1.3.3靶器官  6
1.3.4物质转运现象  6
1.3.5PK的时程  8
1.3.6案例研究：超声成像造影剂的PBPK模型  8
1.3.7PBPK建模中的敏感性分析  11
1.3.8PBPK建模的应用  13
1.4PBPK建模与全身和组织清除率的关系  14
1.4.1清除率  14
1.4.2建立全身清除率（TBC）与器官清除率之间的一般关系  16
1.5群体PK  19
1.5.1群体PK模型的构建  19
1.5.2协变量模型  20
1.5.3群体PK模型的应用  22
1.6连续型效应变量的PD模型  23
1.6.1直接效应模型  23
1.6.2间接效应模型  24
1.7非连续效应的PD模型  26
1.7.1生存分析  26
1.7.2Logistic回归  29
1.7.3马尔可夫链  31
1.8疾病进展模型  31
1.9系统药理学  32
1.10软件  35
1.11结论  36
附录  36
参考文献  38

第2章 个体化用药：床边旁个体暴露和效应信息的整合
2.1引言  47
2.1.1当前的给药模式  48
2.1.2个体化给药方案计算系统的定义  49
2.1.3与群体模型的关系  49
2.2个体预测  50
2.2.1协变量效应  50
2.2.2基于个体数据对模型参数进行贝叶斯更新  50
2.3个体化给药方案计算系统  53
2.3.1PK系统案例：英夫利西单抗  53
2.3.2PD系统案例：华法林  55
2.4结论  57
2.5本章要点  58
参考文献  58

第3章 定量药理学在儿科中的应用
3.1引言  61
3.2发育中儿科人群剂量的考量  62
3.3发育中儿科人群的时间考量  63
3.4发育中儿科人群的生理学考量  66
3.5利用成人数据（经典的“自上而下”方法）  68
3.6依赖于PBPK的计算方法  69
3.7模拟作为设计、构建和分析计划的工具  72
参考文献  77

第4章 慢性肾病的定量药理学应用
4.1引言  81
4.2CKD的背景介绍  82
4.2.1CKD及其五个阶段的定义  82
4.2.2CKD的风险因素和结局  82
4.2.3评估和监测肾功能  83
4.2.4了解CKD对化学药和生物制品暴露和效应的影响  84
4.2.5了解药物对CKD的影响  85
4.2.6了解药物对肾脏移植的影响  86
4.3定量药理学在CKD中的应用  87
4.3.1量化CKD对药物暴露和效应的影响  88
4.3.2量化透析对药物暴露的影响  90
4.3.3量化透析对内源性物质的影响  91
4.3.4评估和精确调整成人和儿科人群的透析治疗方案  92
4.3.5描述肾移植患者的暴露-效应关系  93
4.3.6量化药物依从性不佳对肾移植的影响  94
4.3.7评估和精确调整CKD的治疗剂量  95
4.3.8完善CKD的药品说明书  97
4.4定量药理学在CKD中的机遇  98
4.5总结  99
参考文献  99

第5章 基于药物-疾病模型的糖尿病治疗药物开发
5.1引言  105
5.2治疗干预  106
5.3生物标志物和临床替代物  106
5.4糖尿病的药物-疾病模型  108
5.4.1系统药理学模型  108
5.4.2葡萄糖-胰岛素相互作用模型  109
5.4.3葡萄糖-胰岛素-胰高血糖素相互作用模型  110
5.4.4时间过程模型——空腹血糖或HbA1c  110
5.4.5间接效应模型——胰岛素、葡萄糖和HbA1c  111
5.4.6基于生理的空腹血糖和HbA1c链接模型  112
5.4.7疾病进展模型  112
5.4.8用于诊断试验的模型  112
5.5案例研究：系统药理学模型  113
5.6药物-疾病模型的应用  116
5.7本章重点  118
参考文献  118

第6章 肥胖人群的定量药理学应用
6.1引言  121
6.2体型指标  122
6.3与肥胖相关的PK和PD参数变化的量化  124
6.3.1目的  124
6.3.2方法  124
6.3.3结果  124
6.3.4讨论  137
6.4结论  139
6.5本章重点  141
参考文献  142

第7章 心血管安全性管控中的定量药理学应用
7.1引言  145
7.2CV参数  148
7.2.1QT间期  148
7.2.2心率  149
7.2.3血压  149
7.2.4QRS波群  149
7.2.5PR间期  150
7.2.6逐搏变异（每搏量变异）  150
7.2.7心肌收缩力  150
7.3QT间期的建模  150
7.3.1PK/PD模型  150
7.3.2预测人体QT间期风险的临床前模型  152
7.3.3临床QT建模  158
7.4心率评估中的定量药理学  161
7.4.1预测人类心率风险的临床前模型  161
7.4.2定量药理学在评估心率的临床研究中的应用  162
7.5血压评估中的定量药理学  163
7.5.1预测人类血压风险的临床前模型  163
7.5.2定量药理学在评估血压的临床研究中的应用  163
7.6结论  164
7.7本章重点  164
参考文献  165

第8章 细菌感染的定量药理学应用
8.1引言  176
8.2基于MIC的方法  176
8.2.1体外药敏试验  177
8.2.2PK/PD指标  177
8.2.3达标率和临床折点  178
8.2.4基于MIC的方法的局限性  180
8.2.5抗菌治疗中的耐药性问题  181
8.2.6联合治疗  181
8.3基于体外时间进程的方法  182
8.3.1时间-杀菌动力学研究  182
8.3.2体外时间-杀菌动力学的PK/PD模型  183
8.3.3Logistic增长模型的改良  183
8.3.4隔室模型示例  185
8.3.5机制模型示例  187
8.3.6联合治疗模型  190
8.3.7耐药亚群的模型估计  190
8.3.8包含宿主防御的模型  191
8.3.9将体外模型与PK/PD指数关联  191
8.4总结  192
参考文献  192

第9章 抗病毒感染的定量药理学应用
9.1引言  199
9.2HIV的PD研究  200
9.3核苷类似物  201
9.4天冬氨酰蛋白酶抑制剂  204
9.5非核苷逆转录酶抑制剂  206
9.6HIV的联合治疗  208
9.7流感病毒  210
9.7.1金刚烷  210
9.7.2神经氨酸酶抑制剂  212
9.8HCV  219
9.9结论  223
9.10本章重点  223
参考文献  223

第10章 抗真菌药物的定量药理学应用：氟康唑和棘白菌素治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病
10.1引言  227
10.2念珠菌病的临床表现和微生物学  228
10.3氟康唑和棘白菌素在念珠菌病治疗中的药理学及作用  228
10.4氟康唑和棘白菌素的定量药理学应用  230
10.4.1氟康唑和棘白菌素的体外药敏试验  231
10.4.2在侵袭性念珠菌病动物模型中确定PK/PD的靶值  232
10.4.3PK/PD靶值与临床研究数据的交叉验证  235
10.5综合考虑：治疗侵袭性念珠菌病的意义  237
10.6氟康唑和棘白菌素未来研究的问题  241
10.7结论  241
10.8本章重点  241
参考文献  242

第11章 定量药理学与结核病11.1引言  250
11.2结核病的替代药物和研究药物  251
11.3结核病治疗药物药理学的详细阐述  252
11.4抗结核药物的PK/PD  258
11.5结核病治疗药物PK/PD的具体实例  260
11.6利福霉素及其浓度依赖性活性  261
11.7利福霉素PK/PD的具体临床实例  262
11.8总结概述  264
11.9TDM和结核病  265
参考文献  265

第12章 肺部疾病的定量药理学应用
12.1引言  269
12.2吸入治疗后影响局部肺动力学的因素  269
12.2.1吸入治疗的生理学基础  270
12.2.2吸入药物的理化性质  270
12.2.3患者因素  271
12.3吸入药物在人体中的过程  271
12.4吸入药物的PK/PD建模  272
12.4.1影响肺靶向的PK/PD因素  272
12.4.2吸入性糖皮质激素给药后全身副作用的PK/PD模型  275
12.4.3β2受体激动剂的PK/PD建模：肺靶向治疗案例  279
12.4.4吸入药物的PK建模：肺部模型  280
12.5基于生理的药代动力学肺模型：商业化软件  283
12.6总结  285
附录  286
参考文献  289

第13章 骨质疏松症的定量药理学应用
13.1引言  295
13.2骨质疏松症建模的概述  296
13.2.1骨生理学和病理生理学简介  296
13.2.2骨生理学指标  297
13.2.3骨质疏松症的治疗  298
13.3骨质疏松症的常规定量药理学  299
13.4定量药理学在骨质疏松症中的应用案例  301
13.4.1基于机制的骨转换标志物和骨密度模型  301
13.4.2有限元分析  305
13.5结论  308
13.6本章重点  308
参考文献  309

第14章 精神疾病的定量药理学应用
14.1引言  314
14.2精神疾病  315
14.2.1焦虑症  315
14.2.2重度抑郁症  315
14.2.3精神病  315
14.2.4当前精神疾病治疗中存在的问题  315
14.3精神类药物  317
14.3.1抗焦虑药  317
14.3.2抗抑郁药  319
14.3.3抗精神病药  321
14.4定量药理学研究方法  322
14.4.1抗焦虑药的定量药理学研究  322
14.4.2抗抑郁药的定量药理学研究  324
14.4.3抗精神病药的定量药理学研究  325
14.5讨论和结论  333
14.5.1目前精神疾病诊断和治疗中的问题  333
14.5.2精神疾病的更佳治疗  333
14.5.3多学科交叉的方法  338
14.5.4结论  338
14.6本章重点  338
14.7建议  339
参考文献  339

第15章 阿尔茨海默病的临床试验模拟
15.1引言  347
15.2数据的考量  348
15.3ADAS-cog疾病进展模型的综述  350
15.3.1AD模型的历史进展  350
15.3.2基于模型的AD文献荟萃分析  351
15.3.3患者个体水平的模型  352
15.3.4整合荟萃分析法  353
15.4AD模型中结构要素的综述  353
15.4.1疾病模型  353
15.4.2药物模型  356
15.4.3文献水平和患者水平数据的荟萃分析整合  357
15.5应用案例  358
15.5.1前瞻性试验设计  358
15.5.2回顾性试验数据分析  360
15.6讨论和展望  363
15.6.1早期AD：ADAS-cog选择性亚组评分的选择和建模  363
15.6.2整合全AD疾病谱中的数据：IRT方法  363
15.6.3展望  364
参考文献  364

第16章 炎症疾病的定量药理学应用
16.1引言  367
16.2案例研究  368
16.2.1终止卡那单抗治疗RA临床开发的决策  368
16.2.2扩大剂量探索研究的规模和范围，并应用效益和风险数据为Ⅲ期临床试验选择剂量  371
16.2.3批准未在关键注册试验中测试的儿科剂量和制剂的决策  373
16.2.4基于内部和外部的总体数据考察更高剂量的决策  376
16.3总结  377
参考文献  380

第17章 皮肤病的定量药理学应用
17.1引言  384
17.2定量药理学在药物开发早期中的应用  384
17.2.1抗菌药物开发的PK/PD靶值  385
17.2.2靶部位的PK/PD  386
17.3群体药代动力学  387
17.4暴露-效应(E-R)关系  388
17.4.1应用E-R分析了解患者特异性因素对银屑病药物疗效的影响  388
17.4.2促进关于Ⅲ期临床试验的剂量决策  391
17.5整合不同来源的信息  392
17.5.1荟萃分析  392
17.5.2基于模型的荟萃分析  393
17.6建立外用皮质类固醇的生物等效性  394
17.7总结  395
参考文献  396

第18章 疼痛管理的定量药理学应用
18.1引言  398
18.2急性和慢性疼痛缓解数据的模型构建  399
18.3固定剂量复方药物的疼痛缓解的模型构建  402
18.4定量药理学在儿科镇痛中的应用案例  403
18.5阿片类药物治疗的定量药理学应用  406
18.5.1滥用风险  406
18.5.2阿片耐受  406
18.6阿片类药物诱导的呼吸抑制的逆转  408
18.7临床患者照护中的定量药理学  409
18.8本章重点  411
参考文献  411

第19章 高脂血症的定量药理学应用
19.1引言  415
19.2脂质代谢紊乱的生物学概述  416
19.2.1脂蛋白代谢概述  416
19.2.2外源性和内源性脂质的生成和转运  416
19.2.3胆固醇逆向转运  417
19.3LDL-C与心血管风险之间的联系  419
19.4高脂血症治疗的作用机制  419
19.5药物效应模型  422
19.5.1概述  422
19.5.2Imax模型  422
19.5.3间接效应模型  425
19.5.4前体池间接效应模型  427
19.5.5其他应用  429
19.6结论  430
19.7本章重点  430
参考文献  430

附表1 中英文术语对照表

附表2 中英文药物名称对照表

索引1 中文术语索引

索引2 英文术语索引