肿瘤与新型肿瘤细胞治疗

肿瘤是困扰人类健康的重大疾病。由于肿瘤的生物学特征的高度复杂性、多样性和可变性，认识肿瘤的发生发展机制和寻找防治肿瘤的方法成为科学家面临的巨大挑战。近年来，随着人们对肿瘤研究的不断深入，特别是对机体抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制的认识不断加深，将以免疫细胞、分子、基因为基础的手段应用于肿瘤综合治疗成为科学家关注的重大热点，并且取得了难以置信的临床试验结果。

目前恶性肿瘤已成为危害我国乃至全世界最严重的疾病之一，其发生率仍呈上升趋势，相应地对肿瘤的基础和临床研究也受到广泛重视，肿瘤免疫治疗研究内容的广度和深度在此背景下也在迅速提高。
肿瘤免疫治疗的时代已经到来，但是并非所有的患者都有反应 （如肺癌约20%）。虽然高PD-L1表达、高突变负荷、高微卫星不稳定性和肿瘤浸润淋巴细胞是预测疗效的肿瘤标志物，但上述肿瘤标志物阴性的患者，也存在治疗反应。而且，一些患者对治疗有非常规反应，如混合反应或假性进展，被定义为肿瘤负荷的初始激增，通常在影像学检查时检测到，然后是肿瘤缩小。而且，临床病例报告在开始抗PD-1/PD-L1抗体治疗后，观察到患者反常的肿瘤加速进展，即超进展。重要的是，肿瘤免疫治疗明显延长了癌症患者的生存时间，但不良反应也值得引起我们的足够重视。不同类型的肿瘤免疫治疗药物的不良反应不同，在不同肿瘤患者中的毒性也不相同。常见的毒性机制包括细胞因子诱导的毛细血管通透性增加，肿瘤疫苗诱导的低水平自身免疫反应，过继细胞治疗引起的交叉反应，以及检查点蛋白抑制剂诱导的自身炎症反应。细胞因子可能产生的是弥漫性非特异性T细胞反应，而肿瘤疫苗、过继细胞治疗以及检查点蛋白抑制剂似乎能激活更多特异性T细胞，作用于正常组织后可造成特定器官的损害。重要组织的严重损害是致命的，所以需要时刻警惕、早期识别，并立即予以积极处理。
因此，我们需要对免疫生物学的深入理解，获得消灭癌症的必要知识。目前生物医学的数据具有“3V”的特征，即数据量大、数据来源多和数据处理速度快。面对生命科学领域的大数据爆炸时代，要求我们肿瘤免疫学工作者必须强制性继续教育学习。
本书共六章，包括绪论、免疫系统与肿瘤的关系、抗肿瘤免疫学机制、肿瘤主动免疫及被动免疫治疗、新型肿瘤细胞治疗、肿瘤免疫治疗的不良反应及处理等，旨在介绍肿瘤免疫治疗新进展的同时，将肿瘤免疫治疗基础知识与临床应用结合起来，从而为我国肿瘤免疫治疗研究的更大发展作出贡献。本书的主要阅读对象是基础医学、临床医学、公共卫生学、药学以及护理学的学生，也可供免疫学、肿瘤学和各临床科室的研究生、住院医师等参考、学习。
对此，我谨向出版社工作人员的辛勤工作和宝贵努力，致以由衷地感谢和深切的敬意。感谢湖南省教育厅优秀青年项目基金 （No.20B544）、湖南省自然科学基金青年项目 （No.2019JJ50566）以及2021年度湖南省普通高校青年骨干教师培养对象（湘教通〔2022〕46 号）对于本书编写经费上的支持。对于书中疏漏之处，恳请读者批评指正，以利于我今后不断完善与提高。

湖南文理学院医学院
盛思源
2023年4月

盛思源，医学博士，现就职于湘南学院病原微生物与免疫学教研室，讲师；任湘南学院基础医学院科研办主任、免疫学支部书记。2012年进入中山大学中山医学院硕博连读，2017年获中山大学免疫学博士学位，曾荣获“2016年博士研究生国家奖学金”；目前从事医学免疫学的教学及科学研究，主讲《医学免疫学》、《医学微生物学》等基础医学主干课程，主要从事肿瘤免疫治疗的研究，主持湖南省自然科学基金1项、湖南省教育厅优秀青年项目1项，参与完成国家自然科学基金及省级科研课题多项，在国内外发表科研论文多篇。

肿瘤免疫治疗是通过重新启动被肿瘤细胞抑制的人体免疫系统，发挥其正常功能，从而清除肿瘤。本书主要介绍免疫系统与肿瘤的关系、抗肿瘤免疫学机制、肿瘤主动免疫及被动免疫治疗、新型肿瘤细胞治疗、肿瘤免疫治疗的不良反应及处理等内容，结合当前肿瘤免疫治疗的新进展，对肿瘤与新型肿瘤细胞治疗展开深入研究，穿插了肿瘤治疗的理论知识与临床案例，更具参考性和实用性。
本书适合基础医学、临床医学、公共卫生学、药学以及护理学的学生，也可供免疫学、肿瘤学和各临床科室的研究生、住院医师等阅读参考。

第一章　绪论1
第一节 肿瘤的基本常识2
一、肿瘤的概念2
二、肿瘤的命名及分类2
三、肿瘤的分级和分期10
四、肿瘤的形态结构11
第二节 肿瘤的致病因素13
一、化学致癌因素13
二、物理致癌因素18
三、生物性致癌因素21
四、内分泌因素28
五、遗传因素29
六、免疫因素33
第三节 肿瘤免疫治疗概述34
一、肿瘤主要的免疫治疗方法35
二、肿瘤免疫效应机制36
三、影响肿瘤免疫机制的因素37
参考文献38

第二章　免疫系统与肿瘤关系41
第一节 肿瘤抗原及抗肿瘤免疫42
一、肿瘤抗原概述42
二、肿瘤抗原的分类42
三、肿瘤特异性抗原的探寻和筛选43
第二节 机体抗肿瘤免疫效应45
一、抗肿瘤的固有(天然)免疫效应45
二、抗肿瘤的适应性免疫效应46
第三节 肿瘤逃避免疫监视48
一、免疫监视功能障碍48
二、抑制性免疫细胞下调免疫监视功能48
三、免疫效应细胞功能异常50
四、炎症与肿瘤50
第四节 肿瘤细胞逃避免疫监视机制51
一、肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分52
二、肿瘤细胞逃避免疫监控的其他机制53
第五节 肿瘤恶性生物学行为的免疫学机制54
一、免疫学机制介导肿瘤局部浸润和扩散54
二、免疫学机制介导肿瘤细胞转移至血道和淋巴道54
三、免疫学机制调节肿瘤细胞转移进入远处组织定植55
第六节 肿瘤免疫治疗和诊断55
一、肿瘤免疫治疗策略及原理55
二、肿瘤的主动免疫治疗56
三、肿瘤的被动免疫治疗57
第七节 肿瘤免疫诊断和预后评估58
一、肿瘤的免疫学诊断58
二、评估肿瘤患者免疫功能状态58
参考文献59

第三章　抗肿瘤免疫学机制60
第一节 抗肿瘤固有免疫应答61
一、固有免疫细胞在抗肿瘤中的作用61
二、固有免疫分子在抗肿瘤中的作用69
第二节 抗肿瘤适应性免疫应答72
一、T 细胞介导的细胞免疫应答72
二、B 细胞介导的体液免疫应答76
参考文献77

第四章　肿瘤主动免疫及被动免疫治疗79
第一节 针对肿瘤血管的主动免疫治疗80
一、以异同源分子免疫交叉反应为基础的抗血管生成免疫治疗80
二、以非异种同源分子免疫交叉反应机制为基础抗血管生成免疫治疗81
第二节 肿瘤的个性化疫苗治疗82
一、个性化肿瘤疫苗概述82
二、个性化肿瘤疫苗研究案例——肿瘤细胞膜仿生纳米粒子作为肿瘤疫苗83
第三节 抗体介导的被动免疫治疗101
一、抗肿瘤抗体的分类和作用特点101
二、抗肿瘤抗体临床应用进展103
三、抗血管生成抗体介导的被动免疫治疗106
四、放射免疫靶向治疗108
第四节 细胞因子介导的被动免疫治疗109
一、用于肿瘤治疗的细胞因子109
二、细胞因子治疗肿瘤研究进展111
参考文献111

第五章　新型肿瘤细胞治疗114
第一节 干细胞样记忆性T 细胞在肿瘤免疫治疗中的研究115
一、过继性免疫治疗115
二、干细胞样记忆性T 细胞在ACT 中的应用研究115
第二节 TCR 修饰T 细胞117
一、TCR 修饰T 细胞的概念及机制117
二、靶抗原的选择118
三、T 细胞的选择118
四、影响TCR-T 抗瘤效果的主要因素121
五、TCR 修饰T 细胞治疗临床研究进展122
第三节 嵌合抗原受体修饰T 细胞125
一、CAR 结构演变125
二、CAR-T 细胞治疗临床研究进展126
三、CAR-T 细胞治疗面临的挑战127
四、CAR-T 细胞耐药应对策略130
五、CAR-T 目前存在问题和发展前景135
第四节 PD-1/PD-L1 在肿瘤细胞免疫治疗中的应用140
一、PD-1/PD-L1 140
二、PD-1/PD-L1 在肿瘤免疫中的应用141
第五节 新型肿瘤治疗性细胞疫苗144
一、临床试验中治疗性肿瘤疫苗分类145
二、临床试验中各类治疗性肿瘤疫苗分析146
第六节 双特异性抗体及纳米技术在肿瘤细胞免疫治疗中的应用157
一、双特异性抗体的制备及分类158
二、双特异性抗体在恶性血液肿瘤免疫治疗中的应用159
三、双特异性抗体在实体瘤免疫治疗中的应用161
四、基于纳米技术设计的双特异性抗体在肿瘤免疫治疗中的应用165
五、双特异性抗体及纳米技术应用于肿瘤免疫治疗的展望167
参考文献168

第六章　肿瘤免疫治疗的不良反应及处理172
第一节 细胞因子的毒性173
一、重组人干扰素173
二、白介素-2 173
第二节 肿瘤疫苗的毒性174
第三节 免疫检查抑制剂(ICI)相关不良反应及处理175
一、irAE 的可能机制176
二、不同器官毒性的处理177
第四节 免疫细胞治疗相关不良反应及处理190
一、不良反应的机制190
二、细胞因子释放综合征191
三、神经系统不良反应193
四、HLH / MAS 毒性194
五、其他不良反应195
参考文献196